中醫外治法改善失眠癥睡眠質量的網狀Meta分析

高 璐 孔德昭 王思佳 張 哲

(1 遼寧中醫藥大學,沈陽,110847; 2 遼寧中醫藥大學附屬醫院,沈陽,110032)

失眠是一種以頻繁而連續的難以入睡和(或)難以維持睡眠為特征的睡眠障礙,從而造成睡眠時間減少或質量下降的癥狀[1]。是急性心肌梗死、冠心病、心力衰竭、高血壓、糖尿病的獨立預測因子[2-7],世界衛生組織研究表明全球約有27%的人患有不同程度的失眠障礙[8]。認知行為療法、藥物干預療法、中醫藥干預療法為目前治療失眠的3種主要療法[1],認知行為療法患者依從性不佳[9],治療失眠的西醫藥物均存在不良反應的問題,而中醫外治法逐漸成為治療的主要手段。目前所報道的研究缺乏中醫外治法之間的直接比較,無法評價各種中醫外治法之間療效的高低,本研究運用網狀Meta分析的方法,比較中醫外治法治療失眠癥的療效,依據療效進行排序,望為臨床治療失眠提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 利用主題詞與自由詞結合的方式檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine,CBM)、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、PubMed。中文檢索詞:失眠、不寐、中醫外治法、針刺、溫針灸、電針、艾灸、穴位按壓、穴位注射、穴位貼敷、耳穴壓貼、中醫傳統功法、八段錦、太極拳、五禽戲、六字訣、藥枕療法、中藥足浴、推拿、五行音樂療法、隨機對照等;英文檢索詞:sleep initiation and main-tenance disorder,insomnia,sleeplessness,external tre-atment of traditional Chinese medicine,acupuncture,ear acupoint,electroacupuncture,foot bath,shadow boxing,taijiquan,massage,randomised等。檢索時間從建庫至2020年9月2日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),中英文文獻。

1.2.2 研究對象 標準化中西醫指南或研究者確診為失眠癥的患者,性別、年齡、民族、地域不限。

1.2.3 干預措施 觀察組運用一種中醫外治法包括針刺、溫針灸、電針、穴位按壓、穴位注射、艾灸、穴位貼敷、耳穴壓貼、中醫傳統功法、八段錦、太極拳、五禽戲、六字訣、藥枕療法、中藥足浴、推拿、五行音樂療法等,實施手法、時間、程度、頻率、選取穴位的數量和名稱不限;對照組運用另一種中醫外治法或單獨口服艾司唑侖片。

1.2.4 結局指標 匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)量表總分,包含7個因子(睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物的應用和日間功能障礙),每個因子0～3分,睡眠質量越差總分越高。

1.2.5 質量評價標準 采用Cochrane評價手冊“偏倚風險評估”工具對納入的RCT進行質量評價,具體內容包括:1)隨機分配方法;2)分配方案隱藏;3)盲法(研究對象、實施人員、結果測量者);4)結局指標數據的完整性;5)選擇性報告研究結果;6)其他偏倚。并做出“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”的判斷,2名評價者意見不同時尋求第三方的意見。

1.3 排除標準 如遇重復發表或數據重復的文獻保留數據相對齊全的1篇;排除無法獲取全文的文獻。

1.4 診斷標準 西醫指南參考《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》[10]、《美國睡眠障礙聯合會(ASDA)睡眠障礙國際分類(ICSD)》[11]、《精神障礙診斷與統計手冊第5版解讀》[12];中醫指南參考《中醫病證診斷療效標準》[13],患者不合并其他疾病。

1.5 資料提取 2名研究者運用Note Express 3.0軟件,進行獨立閱讀篩選文獻,電子表格提取資料并進行文獻質量評價,步驟如下:首先對文獻的題目和摘要進行閱讀,刪除與研究無關的文獻;然后對可能符合納入標準的文獻進行下載并閱讀全文;納入核對后沒有歧義的文章,如有分歧,由第三位研究者進行裁決。提取內容包括年份、國家、作者、參與者特征、試驗納入和排除標準、干預措施、結局指標、最長隨訪時間節點;如有缺失信息使用郵件聯系研究人員。

1.6 統計分析 使用Revman5.3軟件、Stata/SE 15.0軟件及頻率學方法進行網狀Meta分析;PSQI總分為連續變量,選用均方差(Mean Difference,MD)及95%置信區間(Confidence Interval，CI)表示效應量;通過I2與P值檢驗異質性,當P≥0.05,I2≤50%表明不存在統計學異質性,選用固定效應模型合并效應量;當P<0.05,I2>50%表明有顯著異質性,運用亞組分析、敏感性分析等探討異質性來源,無法排除異質性來源則選用隨機效應模型;運用證據關系圖描述各干預措施之間關系;運用不一致性模型進行全局不一致性檢驗,若P<0.05則認為存在不一致性,反之為存在一致性;運用節點劈裂法(Node-splitting Method)進行局部不一致性檢驗,若P<0.05則認為存在局部不一致性,反之為存在局部一致性;存在閉合環時進行環不一致性檢驗(Loop Inconsistency),IF值95%CI如包含0則表明直接證據和間接證據具有一致性;根據累積排名曲線下面積對干預措施效果進行概率排序;繪制比較-校正漏斗圖識別是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略初步檢索出相關文獻5 879篇,排除重復文獻2 862篇,初步閱讀文題及摘要后刪除不相關文獻2 335篇,閱讀全文后刪除不符合納入標準的文獻657篇,最終納入文獻25篇。見圖1。

2.2 納入研究表 納入25篇文獻中,24篇為中文文獻[14-22,24-38],1篇為英文文獻[23],納入1 796例患者,其中觀察組904例,對照組892例,中醫外治法比較艾司唑侖片16篇文獻[14-29],中醫外治法比較中醫外治法9篇文獻[30-38]。見表1。

2.3 納入研究質量評價 20篇文獻[14-16,19,21-24,27-38]報道了隨機方法,包括隨機數字表法和計算機產生隨機數字法;3篇文獻[15,32-33]報道了分配隱藏方法,其中2篇文獻[15,33]為高風險,1篇文獻[32]為低風險;研究均未提及盲法;結局指標完整;無選擇性報告;其他偏倚來源均為不清楚。見圖2。

2.4 網狀關系 納入研究中共有7種干預措施,8對直接比較,形成2個三角形閉合環,1個四邊形閉合環。見圖3。節點面積的大小表示干預措施的合計樣本量,線的粗細表示研究數目的多少。

2.5 異質性檢驗 中醫外治法比較艾司唑侖片異質性檢驗顯示結果為(P<0.000 01,I2=71%),提示存在統計學異質性;根據艾司唑侖片劑量進行亞組分析,中醫外治法比較艾司唑侖片1 mg結果為(P=0.08,I2=40%);中醫外治法比較艾司唑侖片2 mg結果為(P=0.89,I2=0%),均提示無異質性存在;其他劑量只有一組故不做亞組分析;中醫外治法比較中醫外治法結果為(P=0.31,I2=15%),提示無異質性存在。

2.6 一致性檢驗 運用不一致性模型進行全局一致性檢驗,結果顯示P值=0.393;運用節點劈裂法進行局部不一致性檢驗,結果顯示P值均未小于0.05;環不一致性檢測結果顯示A-B-D環IF值為1.29,95%CI為0.00～2.72,A-C-D環IF值為0.93,95%CI為0.00～5.07,不一致因子IF值的95%CI包括0,表示無顯著不一致性。見圖4。

2.7 網狀Meta分析結果 共納入25項研究中,產生21對兩兩比較,推拿、電針、針刺、足浴、溫針灸與口服艾司唑侖片比較,在改善失眠患者睡眠質量的效果方面差異有統計學意義,推拿與針刺比較、電針與溫針灸比較、針刺與溫針灸比較差異有統計學意義,其他比較均無統計學意義。見圖5。

2.8 網狀Meta結果排序 Stata分析結果累積排名曲線下面積由高到低排序為:溫針灸、足浴、推拿、電針、耳穴壓貼、針刺、艾司唑侖片;累積排名曲線下面積值越高代表干預措施療效越好,曲線下面積越大,代表成為最佳干預措施的可能性越大。見圖6。

2.9 小樣本效應的檢測 對納入的25篇研究繪制漏斗圖,結果顯示大部分研究基本沿兩側分布,一個研究向左偏移,提示有發表偏移及小樣本效應的可能。見圖7。

3 討論

PSQI量表中的7個因子起源于臨床實踐,可將睡眠的質和量有機地結合在一起進行評定,與多導睡眠腦電圖的測評結果相關性較高[39],可準確評價患者生命質量狀況,是臨床評估失眠癥療效的重要指標之一。本研究以PSQI總分作為結局指標對納入的25項研究進行網狀Meta分析,以期為臨床使用中醫外治法治療失眠提供更全面可靠的循證醫學證據。

網狀Meta分析是將直接證據與間接證據合并進行分析的方法[40],并且可對不同的干預措施進行排序,計算出最佳干預措施的概率;本文對納入的6種中醫外治法進行網狀Meta分析,結果顯示在降低PSQI總分方面,6種中醫外治法療效均優于對照組艾司唑侖片;概率排序結果顯示溫針灸成為最佳治療措施的概率最大,其次為足浴、推拿、電針、耳穴壓貼、針刺。

本研究的局限性:1)納入文獻質量較低,可能產生發表偏倚,影響結果可信度,研究者應嚴格按照隨機對照臨床試驗的方法進行設計、實施和描述;2)納入研究數量較少,可能使統計效能不足,仍需要涵蓋更多中醫外治法的大樣本、高質量并客觀詳細報告不良反應的RCT來驗證本研究結論;3)間接比較與網狀Meta分析包括多個不同處理比較類型的不同試驗,效應影響因素存在于某個特定的比較中時稱為異質性,存在于不同比較類型之間時稱為非相似性或非一致性[46];只有具備同質性才能進行合并分析,本文納入的研究同質性較好,間接比較中艾司唑侖片的劑量存在客觀臨床異質性,可能導致結果偏差;4)結局指標中僅使用PSQI總分作為評價標準,可能與臨床實際療效有差異,仍需進一步研究。臨床醫師須謹慎考慮以上因素,結合實際情況、專家意見和指南運用此研究結論。

綜上所述,中醫外治法在改善失眠患者癥狀方面具有一定的療效,溫針灸可能成為最佳選擇,受納入研究質量與數量的限制,仍需采用更加客觀的觀察指標,更多大樣本、高質量、涵蓋多種中醫外治法的直接比較來進行驗證。