基于國醫大師癌毒病機理論研究老年彌漫大B細胞淋巴瘤臨床干預范式

孔祥圖 徐小夢 白 潔 于 慧 陳曉麗 倪海雯 朱 垚

(1 南京中醫藥大學附屬醫院,南京，210029; 2 南京中醫藥大學,南京，210029; 3 南京中醫藥大學國醫大師周仲瑛工作室,南京，210029)

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)是原發于淋巴結或結外淋巴組織的惡性腫瘤。淋巴瘤兼有慢性病和腫瘤特征，因此，踐行淋巴瘤患者規范化診療的全程管理尤為重要[1]。2021年我國頒布的《關于加快中醫藥特色發展的若干政策措施》細化落實了中醫藥傳承創新的重點和方向。作為一個老年群體占多數的腫瘤,發揮中醫藥優勢,減毒增效,降低醫療成本,提高生命質量,改善老年患者的不良預后是中西醫整合解決疑難性腫瘤的優勢所在。本團隊結合自身臨床干預實踐,率先嘗試以國醫大師周仲瑛教授癌毒病機理論體系指導中西醫整合的淋巴瘤的治療方案[2],并結合目前新藥時代淋巴瘤精準分層、老年評分、全程管理的全新理念,針對真實世界老年淋巴瘤的治療難點及問題研究老年DLBCL臨床辨治要點及對策,旨在形成老年DLBCL中西醫整合優化治療的臨床干預范式,以期能夠為廣大醫療工作者治療老年DLBCL提供新的治療方法。

1 老年DLBCL現況

近幾十年來DLBCL的發病率逐年上升且隨年齡增長而增加[3-4]。隨著人口老齡化,60～70歲患者的發病率逐年增加,約40%的病例發病在70歲以上,年齡被認為是DLBCL的不良預后因素[5]。初診時老年DLBCL多有癥狀不典型、合并基礎病多、腫瘤分期較晚、惡性程度高、化療耐受性差、臨床療效差、生存期短等特點[6]。盡管分子靶向藥聯合化療極大地改善了DLBCL的預后,但老年患者受限于臟器功能的狀況、藥物代謝能力下降及治療相關不良反應,目前一線標準治療經常存在療程中斷、劑量不足、療效差、化療不耐受等。美國臨床研究報道該病5年的生存率在小于55歲和大于65歲的患者中分別為78%和54%[7]。部分年齡大于75歲患者,存在臟器功能受損、不良的分子學異常、基礎狀況差、預后更差等問題。因此,老年DLBCL群體治療仍然面臨巨大的挑戰[8-9]。

目前以利妥昔單抗聯合化療為代表的免疫化療是老年DLBCL的一線標準化療方案,但由于老年DLBCL患者的異質性,包括生理和心理狀態、虛弱狀態、骨髓功能受損、藥物代謝改變,以及基礎病、并發癥較多等情況,不能耐受標準治療[10]。在臨床中常采用減量方案的治療[11]。目前權衡療效與風險、基于綜合老年評估的分層治療是老年患者臨床管理的主要策略,評估臟器功能、并發癥指數,充分的支持治療以及采用個體化的方案是目前老年患者改善預后的關鍵[12-13]。新藥的不斷涌現也給老年患者帶來更多的選擇,結合目前淋巴瘤分子機制的進展及精準分層,老年綜合評分,臨床決策需要在全面評估基礎上充分考慮治療相關毒性、新型靶向治療的預期獲益等因素[14-15]。盡管如此,新藥的可及性,治療費用、新藥自身不良反應帶來的感染、血栓、心臟毒性,免疫化療帶來的代謝紊亂、生命質量下降均是臨床實踐中面臨的巨大挑戰。對于我國淋巴瘤患者生存情況調查,隨著愈來愈多淋巴瘤患者生存時間的延長,淋巴瘤患者的長期并發癥和死亡原因得到越來越多的關注,提高生命質量,減少治療相關并發癥是淋巴瘤慢病管理的重點[16]。中醫藥在老年DLBCL綜合干預中發揮越來越重要的作用,尤其在延緩生命周期、提高生命質量、配合化療減毒增效、長程干預降低醫療成本等方面逐漸凸顯。但臨床在整合中西醫醫療干預措施,形成適合老年DLBCL中西醫干預范式方面尚有欠缺,且中醫辨證分型也不盡相同,難以統一。

2 國醫大師周仲瑛癌毒病機理論

國醫大師周仲瑛教授是全國首屆國醫大師,臨證七十載,教研五十秋,臨床辨治疑難病學驗俱豐,尤其針對惡性腫瘤獨樹“癌毒”病機辨證。周教授結合中醫理論知識和長年治療惡性腫瘤的治療,在20世紀90年代率先提出“癌毒”病機理論,對中醫辨治腫瘤的病因病機及其治療起到了推動作用,并且創立了復合病機、復法大方、消癌解毒、扶正祛邪等癌毒病機的核心理念指導臨床辨治腫瘤。在多種實體瘤(如肝癌、胃癌、肺癌、腦瘤)的治療中,運用以“消癌解毒”為主治療均獲得了明顯的療效[17-20]。《金匱要略·心典》言:“毒,乃邪氣蘊結不解之謂。”癌毒是毒邪之一,是腫瘤的主要致病因素,有別于其他雜病,它具有“毒”的一般性質,又有其自身的特性。有學者認為“癌毒”包含2大類不同的內容:一類是各種致癌因子,一類是各種癌變細胞[21]。老年DLBCL中,與其發病機制密切相關的致癌因子,比如輻射、EB病毒、幽門螺桿菌、丙型肝炎病毒等,均歸屬于“癌毒”范疇。癌毒隱匿、兇頑,兼挾他邪,走注彌散,損傷正氣,夾雜痰瘀,膠著難解[22]。老年DLBCL的“癌毒”特性善行,易于走竄,易犯內臟,癌毒累積,常常注損正氣,外及經絡肌膚,內而臟腑奇恒,無論上下表里,損傷體用,耗衰氣血,灼煉津液,病勢兇險。

老年DLBCL發生發展的核心病機是癌毒,臨床表現復雜多變,必須立足辨證,審證求機。其病機多為2種以上的單一病機兼夾、轉化、復合為患,即“復合病機”,癌毒與“痰、熱、瘀”等多種病理因素膠結為患,蓄積體內,容易多變彌散流注他處。所謂“無痰不成核”,淋巴瘤有淋巴結腫大,多屬痰濁,痰濁有寒熱之分,既是病理產物,又可變生他邪,凝滯血脈,郁而化熱,耗傷氣血,痰瘀膠結聚于局部形成痰核瘰疬,或陰疽流注等。癌毒傷正,于至虛之處肆意生長,正氣與“癌毒”交爭,決定疾病進展的速度[23]。早期正氣未損邪氣初生,癌毒始成,阻塞氣機,痰瘀內生,與癌毒膠結形成腫塊;中期邪盛正傷,臟腑氣血陰陽失調,臨床上常以各臟腑病變為主要表現,如脾不能升健、胃不能沉降,出現惡心嘔吐等消化道癥狀;晚期邪盛正衰,氣血津液虛弱,癌毒侵襲人體各個部位,病入膏肓。老年DLBCL為全身性疾病,可侵犯全身器官組織,甚至可侵犯心臟,心臟與膈膜之間,古之謂膏肓者,為藥力所不達之處,可見癌毒的兇猛頑固,《醫宗金鑒》指出失榮“古今雖有治法,終屬敗證,但不可棄而不治……然不過茍延歲月而已”,可見當時已認識到該病難治,預后不良,為中醫的治療帶來了極大的挑戰。正虛癌毒為本病的核心病機,“消癌解毒”應當貫穿于老年DLBCL的治療全程。老年DLBCL為全身疾病,病機復雜,證型多樣,以消癌解毒貫穿始終,以復合病機闡釋兼證、并發癥,因此復法大方為其治療組方的核心原則,治療亦以復法大方多環節增效,消癌祛毒必定是多法合用,數法數方復合并用,有機結合;分清標本緩急、明辨虛實寒熱,遣方用藥主次分明。消癌解毒方為本課題組在國醫大師周仲瑛教授的理論指導下,結合臨床實踐的淋巴瘤治療的有效方劑,針對臨床核心病機“痰、熱、瘀、毒、虛”5大病機要素組方,確立了消癌解毒、扶正祛邪為治療關鍵。在老年DLBCL的治療實踐中,本團隊以消癌解毒方為中醫核心方案治療淋巴瘤,結合老年患者的年齡特征,臟器功能狀況,綜合數據挖掘及老年患者的病機特點、演變規律，優化臨床中醫干預方案。并結合現代醫學老年DLBCL一線標準方案,根據老年患者個體情況的系統評估,逐步形成臨床專病適應性較強的整合治療的臨床干預范式。

3 老年DLBCL臨床干預范式

3.1 規范診療路徑,確立辨治基礎 隨著化療藥、新的靶向藥等層出不窮,療效不斷提高,西醫免疫化療等作為當前“消癌”的主要治療方法，利妥昔單抗聯合減低劑量CHOP(Rituximab and Reduced Dose CHOP，R-mini-CHOP)方案仍顯示了較高的有效率,對于多柔比星不能耐受的患者可更換為吉西他濱、依托泊苷或脂質體多柔比星,姑息治療患者可選擇節拍式口服化療,以B細胞受體成分CD79為靶點的抗體-藥物結合劑Polatuzumab Vedotin顯示了較好的前景,嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell,CAR-T-cell)治療,有望提高完全緩解率[24]。但治療的同時,藥毒對機體產生新的損傷,容易使病機證型發生轉變,為中醫臨證帶來新的問題。結合中西醫整合的治療實踐,當區分為免疫化療治療期和免疫化療結束后,應規范診療路徑,補虛扶正,消癌解毒有所側重。免疫化療期以顧護脾胃、健運中焦,促進造血恢復、減少化療相關胃腸道反應、減少感染等為主,化療結束后以加強消癌解毒,佐以扶正,須采用消癌解毒方核心方案控制病情遠期變化。

3.2 分期分段分群,把握邪正消長 對于不能耐受規范化治療的患者更好地發揮中醫藥的優勢改善體質,提高治療耐受性,減少并發癥。應該結合患者病程分期，分早、中、晚3期,并結合癌毒的輕重程度不同,治法各異。解毒與攻毒要因證因人而異,正確使用毒藥,須注意其兩重性。臨床使用時,將毒藥的劑量控制在安全用量范圍之內。一般來說,早期多以化療、放療為主,配合中藥扶正祛邪,固護正氣,減毒增效,幫助化療進行,中期則以逐漸加大中藥抗腫瘤力度,一方面扶助正氣增強人體免疫力,另一方面防止耐藥,后期西藥的治療結束,則以防復發為重點,部分患者西藥治療效果差,或化療后各種臟器損傷,體質較弱,則以中藥調整臟器功能、扶正解毒,一方面抗腫瘤防復發,另一方面控制各種相關并發癥,腫瘤控制良好者則中西藥并用。腫瘤控制不佳者則以帶瘤生存,改善生命質量為主。

3.3 辨證辨病結合,優選腫瘤用藥 辨證求機用藥能適應個體的病情,把握病機特性,改善老年患者體質狀況,提高化療耐受性。辨病用藥是采用消癌通用的藥物,并應與辨證用藥融為一體。現代研究表明一些具有清熱解毒、化痰散結的中藥如雄黃、黃芩、片姜黃、夏枯草、浙貝母、貓爪草等具有較好的誘導體外淋巴細胞凋亡的活性,與化療藥或分子靶向藥具有協同作用[25-26]。辨證用藥有助于緩解主要痛苦,病位歸經用藥可以加強其針對性與臟腑的親和度,不同學派的特色經驗用藥也可以結合使用。

3.4 中西內外并舉,提高生命質量 在并發癥管理方面,采用中西醫方案協同,如骨髓抑制期可以配合補腎健脾、益氣止血,一方面促進造血恢復,另一方面減少出血風險,固護衛氣降低感染發生率。合并呼吸道感染可以配合化痰清熱止咳,合并腸道感染可以配合健脾化濕清熱,合并泌尿系統感染可以配合清熱利濕,合并病毒感染可以配合清熱解毒等。再者,腫瘤相關的血栓事件的預防方面,亦可采用中西醫方案協同。“血瘀”是中醫病機病機理論中重要的病機要素,臨床可采用中醫藥活血化瘀、利水消腫治療,能夠有效預防血栓,減少肺栓塞、下肢靜脈栓塞的發生。同時活血化瘀中藥在調節腫瘤微環境,抗腫瘤血管生成方面有較好的作用。對于老年DLBCL患者早期,病灶多位于體表且比較局限,通過外敷用藥,其消癌之力為內服所不及,可以采用內服外敷方案協同增效。如外敷消癌止痛方,可選用丹參、蟾蜍、明礬、青黛、大黃、馬錢子、全蝎、蜈蚣,各30 g,沒藥50 g、水蛭20 g,研細粉,醋調適量,外敷腫大淋巴結,可減輕疼痛并使之縮小。其他如熏洗、泡腳、漱口等亦可根據臟腑經絡病機理論等靈活使用。

4 小結和展望

通過多年運用消癌解毒方治療老年DLBCL,大多數患者癥狀顯著改善、生命質量明顯提高、生存獲益更長久。在充分認識了解老年DLBCL病因病機和“癌毒”產生及演變規律后,以消癌解毒方為代表的抗癌經驗方辨治老年DLBCL,不僅可以改善患者全身癥狀,減少化療相關不良反應,增強化療耐受性;還可以提高生命質量,減少復發,達到減毒增效的目的。但目前消癌解毒方中哪些活性成分在本病中起作用,仍需要大規模的實驗研究,進一步深層次地挖掘消癌解毒方在老年DLBCL中作用的生物學機制和靶點。同時,建議臨床同道廣泛開展探索性研究,深入研究老年DLBCL臨床干預范式。