老年抑郁癥與海馬結構功能改變的相關機制

陳鑫 張小雙 肖謙

目前我國60 歲及以上人口達2.6 億，其中65 歲及以上人口1.9 億。2010-2020 年，60 歲及以上人口比重上升了5.44%[1]。人口老齡化趨勢加重，老年病患病率逐年增加，由于老年人機體老化、生理結構及心理結構的特異性，導致老年人承受軀體疾病的能力隨年齡增加而逐漸減退，更容易患上抑郁癥。在抑郁癥中，海馬是研究最多的大腦區域之一，有研究表明，海馬在壓力調節中起重要作用，通過聯系大腦邊緣和前額葉區，更廣泛地參與認知和情緒處理。

1 老年抑郁癥與海馬

抑郁癥是一種嚴重影響身心健康的常見疾病。主要癥狀包括心境低落、自卑內向，甚至悲觀厭世，可導致患者出現自殘或自殺行為。美國精神疾病診斷統計手冊（DSM）標準將老年抑郁癥定義為：符合嚴重抑郁癥的臨床診斷，并發生于60 歲以上患者的一種精神障礙，包括首發于老年期（LOD）及復發于老年期（EOD）[2]。老年抑郁癥的臨床表現多為持續性抑郁情緒。此外，大多伴有焦慮、煩躁、精神運動性抑制和身體不適等癥狀。同時，老年抑郁癥也很容易誘發腦血管意外、骨質疏松、心臟病變和老年癡呆癥等疾病[3]。

據報道，全球范圍內老年抑郁癥患病率高達10%～20%，其中重度抑郁癥的患病率約為2%。全球約有2.6 億抑郁癥患者，中國約有5 400 萬抑郁癥患者[4-5]。在2010-2019 年，中國老年抑郁癥患病率為25.55%，北方患病率（27.39%）高于南方（19.70%）[6]。同時老年抑郁癥患者表現出明顯的性別差異，邢荔函等[7]曾經在2019 年引用北京大學“中國健康與養老追蹤調查項目”的數據進行研究，得出結論：在60 歲及以上老年人中，女性抑郁癥患病率為35.4%，遠高于男性的20.9%。這與女性獨特的思維方式、性格特點密切相關。另外部分女性患者在圍絕經期情緒波動大，也直接或間接地影響了抑郁癥的發生和發展。美國在2010 發布過一篇《美國老年長期療養院居民入住第一年的抑郁癥》研究報道，其中提到一項納入634 060 例65 歲及以上入住養老院人群的研究發現，54%的老人在入住第1 年被診斷抑郁癥[8]。在醫學相對發達的美國，多達50%住在養老院的老人患有抑郁癥。在我國沒有相關的調查研究，這與我國社會對于抑郁癥認識的不足有關，老年抑郁癥的臨床表現被廣泛誤以為屬于正常生理衰老的過程，因此多年來未得到重視，未得到系統地診療，而且老年抑郁癥經常與許多老年性疾病或藥物的影響混淆，影響了家屬對該疾病的判斷，延誤了診治。而且老年抑郁癥常伴隨著其他疾病或殘疾，有更高的心臟病風險和疾病死亡風險。

海馬位于大腦顳葉內側，由海馬（Ammon’s角）、海馬傘、齒狀回、束狀回、下托、海馬殘體、海馬旁回、鉤組成。海馬的細胞結構分為分子層、錐體細胞層和多形細胞層，海馬（Ammon’s 角）有CA1、CA2、CA3 等亞區，主要由錐體神經元構成，齒狀回則主要由顆粒神經元構成。海馬外形似尾狀核，全長約40～45 mm，左右各一，圍繞中腦，突入側腦室下角。海馬整體分頭、體、尾三部，各占35%、45%和20%。海馬作為抑郁癥研究最多的大腦區域之一，但現未明確其之間的因果關系與具體機制。在老年抑郁癥患者中海馬表現出結構和功能差異，這種異質性改變可能是由于抑郁癥反復發作、持續的抑郁癥狀或神經退行性導致的。雖然年輕人的抑郁癥也與海馬體積的差異有關，但老年抑郁癥與海馬的關系更為復雜。

2 老年抑郁癥與海馬形態結構改變

有研究發現，抑郁癥患者的海馬形態結構會發生改變，主要表現為以下幾方面：（1）海馬神經元凋亡和再生受損。Altman[9]首次報道，揭示了成年海馬神經元再生現象。海馬神經元再生是指在海馬齒狀回及嗅球系統中，神經元前體細胞分化形成顆粒細胞，產生軸突、樹突并形成突觸體系，進一步整合到海馬神經回路中，從而對環境變化形成反應。長期的慢性不可預見應激可對海馬再生產生不可逆的影響，導致抑郁癥發生。（2）海馬體積萎縮和減少。Sapolsky 等[10]提出的糖皮質激素級聯假說認為，抑郁癥會導致下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）的慢性長期激活。海馬作為HPA 軸應激反應的高位調節中樞，通過海馬區內類固醇皮質激素受體對HPA 軸的功能進行調節。因為大腦中海馬區的皮質激素受體水平最高，所以對應激反應極度敏感且易損。當激素受體與激素的比例平衡失調時，高濃度的糖皮質激素在海馬區選擇性地過量積聚，可使海馬區整體形態功能減退，負反饋機制不能正常進行，HPA 軸應激反應則愈加嚴重。這種現象似乎是不可逆的，因為在已康復的抑郁癥患者中也發現了海馬體積減小[11]。最近的一項研究報道，在抑郁癥復發的患者中，海馬右側的體積減小明顯大于左側，而全腦體積與健康受試者大致相等[12]。這一現象在接受電休克療法的老年嚴重抑郁癥患者中也被發現，特別是在BA36 區域的體積縮小[13]。一般認為，海馬體積縮小會導致認知障礙，并影響大腦其他部位的情緒反應和工作能力，尤其是杏仁體和額葉皮層（屬于大腦情緒調節的重要部位）。（3）海馬細胞改變。在成年哺乳動物中，海馬齒狀回的顆粒下層（subgranular zone，SGZ）及前腦的側腦室室下區（subventricular zone，SVZ）是中樞神經系統再生的主要區域。在正常生理狀態下，小膠質細胞作為成年動物海馬顆粒下層神經區的主要成分，分泌促進神經再生相關因子誘導神經干細胞（neural stem cells，NSC）的遷移和分化[14]。最近有研究發現，小膠質細胞過度激活，釋放大量炎癥介質，損害神經可塑性，導致抑郁癥的發生[15-16]。

3 老年抑郁癥與海馬功能改變

神經可塑性為大腦在機體內外刺激下出現的感知、應答及調節等多重抗神經元損傷的過程，老年抑郁癥患者神經可塑性降低是導致海馬功能改變的主要因素。影響神經可塑性功能的機制與神經營養因子（NTF）功能紊亂、炎癥和免疫過激、谷氨酸通路功能改變等有關。NTF 為神經支配組織和星形膠質細胞產生的蛋白質，營養中樞神經系統，并在神經元增殖、分化和損傷修復等功能中起著重要作用[17]。其中腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是生長因子家族中的一員，具有調節突觸可塑性、促進神經元生長的作用，在海馬區廣泛分布。有研究表明，海馬區BDNF 的減少與抑郁癥的發生緊密相關[18-20]。Huang 等[21]建立了一種慢性不可預測的輕度應激抑郁模型（chronic unpredictable mild stress），與對照組相比，抑郁大鼠的海馬區內BDNF 表達減少；通過向抑郁大鼠海馬區注射BDNF，可以改善抑郁行為學表現。海馬萎縮的程度與發病時間、治療時間及抑郁癥癥狀的嚴重程度相關。同時，“HPA 軸”在慢性應激刺激下，糖皮質激素分泌增加，引起BDNF 分泌減少及促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）分泌增加，從而導致海馬神經元功能減退。有研究顯示，炎癥和免疫過激激活前炎癥細胞因子對抑郁癥的發生具有作用[22]。動物實驗證實，大鼠注射脂多糖（LPS）可導致免疫激活和大量細胞因子釋放，對神經存活和神經突觸的生長和功能造成影響。作為哺乳動物腦內主要的興奮氨基酸-谷氨酸，其過度釋放可產生神經興奮毒性，參與了中樞神經系統的信息傳遞過程[23]。研究表明N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體NR2B 亞甲基表達增加可促進鈣離子內流和過載，導致海馬神經元內鈣離子穩定平衡被破壞，海馬神經正常功能失常，導致抑郁癥發生[24]。

4 抑郁治療與海馬改變

海馬具有一定的可塑性，包括結構及功能可塑性。突觸強度會隨著突觸本身的活動而對應加強或減弱，即長時程增強（LTP）、長時程抑制（LTD）。臨床研究表明，抑郁癥疾病的進展與海馬區突觸結構及功能可塑性的改變密切相關[25]。（1）抑郁治療與海馬結構可塑性改變。通過服用抗抑郁藥物阻止相關單胺類遞質的再攝取及分解，進而改善突觸可塑性，包括神經元再生的增加、神經營養因子表達的增加及調節突觸的形成，在一定程度上可逆轉應激誘發的海馬神經發生缺陷和認知障礙等[26]。抗抑郁治療可促進海馬神經再生和結構恢復，從而恢復海馬神經對于HPA 軸的抑制控制，并在應激反應后糖皮質激素恢復正常的調控中發揮關鍵作用。（2）抑郁治療與海馬功能可塑性改變。研究表明，經典抗抑郁藥中的選擇性5-HT 再攝取抑制劑和三環類抗抑郁藥可以通過提高突觸的功能可塑性，促進海馬齒狀回的神經再生發揮抗抑郁作用[27]。隨著研究的深入，臨床抑郁癥的成功治療，通常會導致情緒信號轉導通路的恢復，從而影響海馬功能可塑性的恢復。例如，文拉法辛、氟西汀等抗抑郁藥可通過激活cAMP 級聯信號轉導通路促進海馬神經功能的可塑性改變。同時，與cAMP 類似的信號轉導通路還有絲裂原活化蛋白激（MARK）通路、鈣調蛋白激酶（CaMK）通路等。基于抗抑郁藥物的作用效應和海馬神經可塑性的關系，可為海馬神經可塑性恢復及抑郁治療功效發揮提供支持。

5 小結

老年抑郁癥帶來的抑郁情緒嚴重影響著老年人的身心健康，降低生活質量。國內外研究發現老年抑郁癥的發生發展與海馬結構和功能改變存在著密不可分的聯系。另外神經營養因子假說、糖皮質激素級聯假說、血管源性假說、炎癥機制、氧化應激機制、血清素功能障礙等各類學說也證明了老年抑郁與海馬改變存在關聯性。但其中大部分為橫斷面研究，缺少縱向研究，對于兩者之間的因果關系缺乏直接證據。隨著更多研究的深入，老年抑郁癥的發病機制將會進一步明確。