自發性細菌性腹膜炎的血清學標志物研究進展

高小梅 冷雪芹

自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是在肝硬化腹水基礎上發生的腹腔感染，但是腹腔內并不存在感染源，如消化道穿孔等，是病原微生物在腹腔內引起的感染性疾病[1]，是肝硬化患者最常見的細菌性感染，發生率約為7%～30%[2]。SBP 的發生是肝病患者病情進展的重要標志，因為肝硬化腹水患者一旦合并了SBP，會導致病情急速進展，出現感染性休克、肝腎功能衰竭、肝性腦病等并發癥，病死率可達20%～30%[3]，顧君娣等[4]的研究表明，肝硬化腹水患者若合并了SBP，病死率甚至可高達30%～50%，所以及時準確的診斷并給予有效治療對改善SBP 患者的預后尤為重要。

1 SBP的臨床表現

SBP 患者的臨床表現是非特異性的，僅約1/3的患者會表現出典型的腹膜炎癥狀和體征，如發熱、腹痛、腹部壓痛等[1]。大部分SBP 患者的臨床表現是隱匿性的、不典型的。因此，僅根據癥狀和體征無法準確判斷肝硬化腹水患者是否合并了SBP，容易漏診。所以，對于肝硬化腹水患者，若出現了無法解釋的發熱、腹痛、肝腎功能迅速惡化、腹水量在較短時間內迅速增多等情況，要考慮合并SBP 的可能，建議及早進行經驗性預防治療[5]。

2 SBP的診斷金標準

現階段，臨床醫師在實際工作中仍然要通過腹腔穿刺術來判斷是否有SBP 的發生，若腹水檢查提示多形核細胞（PMN）計數≥250×106/L 或細菌培養為陽性則可診斷為SBP。但是診斷性腹腔穿刺畢竟是一項有創操作，存在一定的風險，如：內臟穿孔、腹膜出血、穿刺部位的局部感染、腹壁血腫和持續滲漏等[6]。所以診斷性腹腔穿刺不能反復用于監測，且在實際臨床工作中會發現部分患者的依從性差，限制了腹腔穿刺的應用。此外，腹水中多形核細胞計數的結果若是通過人工操作計算出來的，那么其結果在不同操作者之間可能會有一定偏差，有研究報道，腹水外觀為血性、渾濁、凝固時需校正計數，所以通過腹水中細胞的數量來判斷SBP 的存在、甚至其嚴重程度亦具有一定的偏差。盡管腹水細菌培養是確診SBP 的金標準，但是根據目前臨床的實際情況，抗生素的不規范使用導致了腹水細菌培養的陽性率偏低，僅24%～66%[3]，且需要大概1 周左右的培養周期，耗時長，所以，一味地根據腹水檢查來診斷SBP 易被漏診、誤診，從而延誤SBP 的治療。因此，臨床醫師需要探索簡單、創傷性小、診斷效能高的指標，以提高對SBP 的早期識別并給予有效治療。

3 血清學標志物

3.1 降鈣素原（procalcitonin，PCT）和C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）PCT 和CRP是臨床常用的急性炎癥期蛋白標志物，對細菌感染的診斷早已得到臨床醫師的認可?，F階段，臨床上診斷SBP 使用最多的血清學標志物仍然是PCT 和CRP。Wu 等[7]為了探 討PCT 和CRP 對SBP 的預測 價值，進行了一項回顧性研究，結果顯示，當PCT以0.78 ng/mL 為臨界值時，其對SBP 診斷的敏感度為77.5%，特異度為60.4%；同時，CRP 的最佳臨界值為15.53 ng/mL，其對SBP 診斷的敏感度和特異度分別為75%和61.2%。劉丹等[8]研究了PCT和CRP 對SBP 的診斷效能，認為PCT 單獨診斷SBP 時的敏感度和特異度分別為81.0%和68.2%，CRP 為82.2%和72.2%，當二者聯合檢測診斷SBP時，其敏感度和特異度明顯提升，可高達90.9%、95.3%。

雖然PCT 和CRP 作為對細菌感染的診斷標志物在臨床上廣泛使用，但是學者們發現，當PCT 和CRP 用于診斷SBP 時，其特異度較低，若呼吸道、泌尿道、皮膚等部位發生感染，亦可有二者水平的升高，所以當臨床醫師使用PCT 和CRP 識別SBP時，需要先排除其他部位的感染，再結合二者的水平變化，以提高對SBP 的診斷效能。

3.2 內皮細胞特異性分子（endocan）內皮細胞特異性分子是一種可溶性蛋白多糖，由人類血管內皮細胞分泌。內皮細胞功能障礙是炎癥反應的一部分，SBP 的發生發展與內皮細胞功能相關，SBP 患者的內皮屏障和內皮通透性受損，從而導致endocan 增加[9]。Zuwala 等[10]為了探討血清中endocan 水平與SBP 之間的相關性，進行了一項回顧性隊列研究，結果表明，血清中高水平的endocan 是影響SBP 發生的獨立和顯著的危險因素，當血清endocan 以≥2.05 ng/mL 為截斷值時，其對SBP 患者的診斷敏感度和特異度分別為76.1%、85%。

血清中endocan 測定或許可以作為早期識別SBP 的指標之一，其水平變化可作為膿毒癥、腫瘤進展、動脈粥樣硬化、呼吸機相關肺炎等疾病的生物學標志物[11-13]，伍先梅等[14]通過對161 例肝硬化腹水患者的研究，結果發現SBP 患者組的腹水endocan 濃度顯著高于非SBP 組，提示腹水中endocan 濃度是SBP 的獨立危險因素，但是目前關于血清中endocan 含量是否可以預測SBP 的有關研究仍較少，在未來的研究中，仍需進一步研究血中endocan 與SBP 之間的關系，從而為早期識別SBP提供線索。

3.3 中性粒細胞明膠酶相關的脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）中性粒 細胞明膠酶相關的脂蛋白NGAL 是一類由中性粒細胞分泌的蛋白質，NGAL 具有多種不同的功能，當機體發生炎癥、缺血和代謝紊亂時，其濃度可在短時間內快速上升，所以在臨床上NGAL 已被認為是多種疾病的標志物。Zhang 等[15]的研究發現，急性細菌性腹膜炎患者的血漿NGAL 可顯著升高。周艷蘭等[16]以80 例SBP 患者作為研究對象，60 例非SBP患者作為對照，發現當血NGAL 以26.34 ng/mL 作為診斷SBP 的臨界值時，敏感度和特異度分別為74.52%、71.08%。現有研究表明，尿液中NGAL 的測定亦是預測SBP 的簡單、無創指標之一，Fouad等[17]通過臨床研究評估尿中NGAL 水平與SBP 的相關性，結果顯示，尿NGAL 水平與SBP 的發生確實有著很顯著的相關性，通過多變量分析，尿中NGAL 能獨立預測SBP，在臨界值為1 225 pg/mL時具有較高的診斷效能，敏感度為95%，特異度為76%。

由于NGAL 是一類具有多種功能的蛋白質，不僅參與細胞的代謝，而且還與氧化應激、炎癥、纖維化、腫瘤的發生發展有關，在急性腎小管壞死、心血管疾病，如心力衰竭等情況下也會升高[18]，影響因素較多，在診斷SBP 方面，其敏感度和特異度均較低，因此使用該血清學指標診斷SBP 時，需排除其他因素的干擾。

3.4 白介素-6（interleukin-6，IL-6）IL-6 在細胞因子中占據著重要位置，可由多種細胞合成，其中單核-巨噬細胞、T 淋巴細胞是主要合成細胞。IL-6 的功能復雜，是一種在急性炎癥反應期出現的重要促炎細胞因子，也是在炎癥和免疫機制過程中不可或缺的炎癥介質；正常人血液中該物質含量極低，一旦組織細胞受到外界刺激，如炎癥、感染等，血液中IL-6 濃度會明顯上升。

IL-6 是與炎癥息息相關的細胞因子，與多種炎癥性、免疫性疾病的發生發展密不可分，如在SBP的病情進展中，IL-6 是關鍵的促炎因子，一旦肝硬化腹水患者發生感染，其水平在很短時間內就可以升高，因此是判斷早期感染的生物學指標。楊鑫等[19]為了研究IL-6 對SBP 的診斷效能，采用ELISA法檢測血清IL-6 水平，當界值為117.87 pg/mL 時，IL-6 診斷SBP 的AUC 為0.728，敏感度為75%，特異度為59.26%。

既然IL-6 在炎癥的發生發展中發揮著促炎因子的重要作用，可用于細菌感染的早期評估，但是其在SBP 方面的診斷效能卻很低，有研究顯示，肝硬化患者本身的IL-6 水平高于健康者，而且血清IL-6 水平隨著Child-Pugh 評分的升高而增加，考慮肝硬化患者體內清除功能受損導致了IL-6 水平系統升高[20-22]，這或許能解釋肝硬化患者血清IL-6 水平會隨著Child-Pugh 評分的增加而下降，因此，在非SBP的肝硬化腹水患者體內也可能存在異常表達，IL-6 對SBP 的診斷效能相對較低，未來可能需要更多的前瞻性研究進一步尋找原因。

3.5 中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）NLR 是反映炎癥和免疫兩大系統是否平衡的關鍵指標，也同時能較好地反映全身炎癥反應[23]；中性粒細胞數量的增加意味著感染源沒有被清除，從而導致了淋巴細胞的抑制，越來越多的證據表明，中性粒細胞是先天性免疫系統中宿主防御抗感染性損傷的關鍵細胞，而淋巴細胞被認為是適應性免疫系統的主要細胞；對于肝硬化腹水合并SBP 患者來說，其存在著全身免疫功能障礙，所以關注中性粒細胞與淋巴細胞的比例可以預測SBP 的發生。Popoiag 等[24]的研究將肝硬化腹水患者分為SBP 組和非SBP 組，發現SBP 組的血NLR 明顯高于非SBP 組，當NLR 的截止值為＞2.4 時，NLR 診斷SBP 的敏感度和特異度分別為98.61%和81.94%。王京京等[25]的研究發現NLR 還可以用于預測SBP 患者的死亡風險。

NLR 在診斷SBP 方面具有很高的診斷效能，可作為快速診斷肝硬化腹水合并SBP 理想生物學指標之一，而且NLR 可以預測疾病的轉歸，值得臨床醫師重點關注。

3.6 血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）SAA是主要的急性期蛋白，在急性期反應期間，其水平可顯著增加100～1 000 倍，濃度可達到1 000 μg/mL，而在正常生理狀態下呈低表達。有研究將SAA 描述為炎癥反應的激活劑[26]，能刺激人中性粒細胞和單核細胞產生和釋放細胞因子/趨化因子（如IL-6、TNF-α 和IL-8）[27]。也就是說，SAA 可以作為一種敏感的、無創的炎癥標志物，亦可以作為早期診斷感染性疾病的指標之一。Badawi 等[28]的研究發現，當SAA 診斷SBP 的臨界點定為9.25 μg/mL 時，其敏感度和特異度甚至可達100%，可以有效地反映患者體內的感染情況。

現在大量的研究表明，血清SAA 在診斷SBP時具有較高的敏感度及特異度，是診斷SBP 的良好、無創的血清學指標之一。

3.7 聯合的血清學指標 由于各項指標都有其優缺點，如今更多的研究結果表明，聯合的檢測指標較單一的指標具有更理想的敏感性和特異性[29-30]。劉亞莉等[31]研究了102 例肝硬化腹水患者，結果發現，血清PCT、SAA 單獨診斷SBP 的靈敏度、特異度在80%以上，而二者聯合檢測SBP 時的診斷效能明顯提高，靈敏度和特異度分別達到了90.78%、94.56%。

在臨床中，若單一使用某一項生物學指標預測SBP，出現的漏診、誤診概率大，從而會延誤SBP患者的治療，因此臨床醫師需要合理地聯合不同的指標變化以達到優化患者的臨床管理。

4 結語

SBP 在肝硬化腹水患者中具有發生率高、復發率高、死亡率高、預后差等特點，臨床醫師除了合理地使用上述生物學指標外，仍需要迫切的尋找簡單、低成本、無創的診斷SBP 的指標，從而有助于SBP 早期識別及治療。