嵌合抗原受體T細胞治療非小細胞肺癌的現狀和挑戰

顧玲 綜述 魏霄瀅，衡偉 審校

蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇 蘇州 215000

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，晚期肺癌的5年生存率僅6%[1]。根據病理類型，可將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占總病例的85%以上[2]。盡管NSCLC治療層出不窮，存在經典驅動基因突變的患者可口服靶向藥物治療，PD-1抑制劑為基因突變野生型患者帶來長生存希望[3]。但是仍有部分患者既無可選擇的靶向藥物，也不能從程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡-配體1(Programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑中獲益，傳統化療療效有限。因此，可選擇的新的治療方式對這部分患者至關重要。

嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細胞治療是過繼免疫療法(adoptive cell therapy，ACT)之一。通過體外合成的工程化CAR修飾T細胞，使其能夠靶向特定腫瘤抗原、識別腫瘤細胞，經過體外培養擴增后輸注體內，可達到腫瘤個體化治療效果。以CD19為靶點的第二代CAR-T細胞已被批準用于淋巴瘤和慢性粒細胞白血病的治療[4]。實體瘤中，多項臨床前研究發現CAR-T治療有效，包括肺癌[5]、乳腺癌[5]、惡性間皮瘤[6]、惡性黑色素瘤[7]等。

1 CAR-T細胞結構

CAR-T細胞是工程化T細胞，其通過表達特異性載體CAR識別并清除腫瘤細胞。CAR是一種人工合成蛋白，由細胞外的抗原結合域、鉸鏈區，跨膜域和細胞內的信號轉導結構域構成[8]。CAR-T細胞通過胞外抗原結合域中的單鏈可變片段(single-chain variable fragment，scFv)與靶細胞表面抗原結合，從而介導MHC非限制性腫瘤細胞殺傷[9]。鉸鏈區可增加CART細胞的遷移能力[10]。胞內的信號結構域是一種細胞內T細胞激活復合物，其通過調節T細胞活化的下游信號級聯觸發抗原結合，通常包括一個激活結構域和一個或多個共刺激結構域[11]。……