嵌合抗原受體T細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

顧玲 綜述 魏霄瀅，衡偉 審校

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215000

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，晚期肺癌的5年生存率僅6%[1]。根據(jù)病理類型，可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占總病例的85%以上[2]。盡管NSCLC治療層出不窮，存在經(jīng)典驅(qū)動基因突變的患者可口服靶向藥物治療，PD-1抑制劑為基因突變野生型患者帶來長生存希望[3]。但是仍有部分患者既無可選擇的靶向藥物，也不能從程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡-配體1(Programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑中獲益，傳統(tǒng)化療療效有限。因此，可選擇的新的治療方式對這部分患者至關(guān)重要。

嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細(xì)胞治療是過繼免疫療法(adoptive cell therapy，ACT)之一。通過體外合成的工程化CAR修飾T細(xì)胞，使其能夠靶向特定腫瘤抗原、識別腫瘤細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴增后輸注體內(nèi)，可達到腫瘤個體化治療效果。以CD19為靶點的第二代CAR-T細(xì)胞已被批準(zhǔn)用于淋巴瘤和慢性粒細(xì)胞白血病的治療[4]。實體瘤中，多項臨床前研究發(fā)現(xiàn)CAR-T治療有效，包括肺癌[5]、乳腺癌[5]、惡性間皮瘤[6]、惡性黑色素瘤[7]等。

1 CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)

CAR-T細(xì)胞是工程化T細(xì)胞，其通過表達特異性載體CAR識別并清除腫瘤細(xì)胞。CAR是一種人工合成蛋白，由細(xì)胞外的抗原結(jié)合域、鉸鏈區(qū)，跨膜域和細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[8]。CAR-T細(xì)胞通過胞外抗原結(jié)合域中的單鏈可變片段(single-chain variable fragment，scFv)與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合，從而介導(dǎo)MHC非限制性腫瘤細(xì)胞殺傷[9]。鉸鏈區(qū)可增加CART細(xì)胞的遷移能力[10]。胞內(nèi)的信號結(jié)構(gòu)域是一種細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞激活復(fù)合物，其通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的下游信號級聯(lián)觸發(fā)抗原結(jié)合，通常包括一個激活結(jié)構(gòu)域和一個或多個共刺激結(jié)構(gòu)域[11]。……