腫瘤免疫微環境中的TIGIT①

臧超然 張永宏（首都醫科大學附屬北京佑安醫院生物醫學信息中心，北京 100069）

通過免疫檢查點嚴格控制T細胞反應對于維持免疫系統正常工作至關重要，因為T細胞反應失調會導致病理反應發生，控制不當會造成過度的免疫激活和自身免疫，過度抑制也會為腫瘤發生和抗原持續感染準備條件［1-2］。因此，免疫檢查點在腫瘤發生和慢性病毒感染中發揮重要作用，并且可以作為臨床治療的靶點來調節和增強抗腫瘤T細胞免疫反應［3］。T細胞表面表達多種免疫檢查點，這由T細胞的活化狀態和所處環境決定［4］。在特定微環境下，免疫檢查點調節T細胞反應不僅依賴于表達模式，還受配體表達情況的影響。目前，PD1/CTLA4/TIGIT/Tim3/LAG3等免疫檢查點備受關注，本文將重點介紹TIGIT及其在腫瘤免疫微環境中的作用和臨床應用。

1 T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT)的結構和表達

TIGIT，也稱WUCAM、Vstm3、VSIG9，屬于脊髓灰質炎病毒受體（poliovirus receptor，PVR）/連接蛋白家族，該家族屬于免疫球蛋白超家族。TIGIT主要表達于淋巴細胞上，在效應和調節性CD4+T細胞、濾泡輔助CD4+T細胞、效應CD8+T細胞和NK細胞上表達最高［5-10］。TIGIT由胞外的IgV結構域（Ⅰ型跨膜區域）、胞內的免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）和免疫球蛋白尾酪氨酸基序（immunoglobulin tail tyrosine，ITT）樣結構域的尾部組成［5-7，11］。ITT樣結構域在介導抑制性信號的過程中具有重要作用，ITT樣結構域在Tyr225位點磷酸化并與生長因子受體結合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，Grb2）結合，招募含有肌醇-5'-磷酸酶1的Src同源物2（Src homology 2-containing inositol-5'-phosphatase 1,SHIP1）SHIP1終止NK細胞 中的PI3K和MAPK信號［12-13］。CD155（也 稱 為PVR、Necl5或Tage4）是TIGIT的高親和力同源受體，CD112（也稱為PVRL2/nectin 2）和PVRL3也與TIGIT結合，但親和力較弱［5］。……