周劑量白蛋白結合型紫杉醇聯合SOX方案一線治療晚期胃癌的臨床觀察

繆 敏，丁 倩，蔡培培，王 磊

(1.揚州大學醫學院附屬揚州市江都區人民醫院腫瘤科，江蘇 揚州 225200；2.揚州大學醫學院附屬揚州市江都區人民醫院藥劑科，江蘇 揚州 225200)

2020年全球癌癥報告顯示，胃癌(GC)發病率、病死率在全球分別位于第5位、第4位。我國GC也是臨床消化系統常見的惡性腫瘤之一，超過70%的患者確診時已處于晚期，錯失了最佳的手術時機[1]。主體為化療的綜合療法能夠使晚期GC患者的生存期延長，并可使其生活質量(QOL)提升。多項臨床試驗顯示，多西他賽(DXT)+奧沙利鉑(OXA)與替吉奧治療晚期GC可獲得較好效果[2-4]。白蛋白結合型紫杉醇(PTX)是一類新型抗微管藥物，其借助納米技術使疏水性PTX結合人血白蛋白，而傳統PTX的助溶劑是聚乙烯蓖麻油，存在高過敏風險，因此應用白蛋白結合型PTX前不需要對其實施預處理，另外特殊結構決定了它較普通紫杉類藥物有更高的療效，同時也保證了安全性，因此成為臨床應用研究的熱點。三藥聯合方案可能會導致嚴重骨髓抑制，且晚期GC患者體質狀況相對較差，常有并發癥導致貧血、營養不良、納差等，給予周劑量使用白蛋白結合型PTX，加強監測血常規、肝腎功能等以保證患者療效及安全性。周劑量白蛋白結合型PTX+SOX方案用于晚期GC的一線治療，可實現一定療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：對我院2017年1月～2019年12月期間醫治的38例晚期GC展開回顧性分析，本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。納入標準：①所有患者均需胃鏡和病理學組織檢查確診，Her-2陰性；②均為不能手術切除的轉移性GC(Ⅳ期)；③CT、MRI等影像學檢查證實至少有一個可測量的病灶。④根據美國東部腫瘤協作組ECOG體能情況評分(由0～1 分構成)；⑤預期的生存時間≥3個月；⑥既往從未接受過化療，且無嚴重并發癥及化療禁忌證；⑦未干預時血常規、心電圖(ECG)基本無異常，肝腎功能≤正常水平1.5倍。⑧此項研究得到揚州市江都區人民醫院倫理委員會準可，患者與其家屬皆于《知情同意書》上簽字。涉及患者合計38例，女17例，男21例；年齡46～68歲，平均58.5歲；骨、肝、附件、腹膜、肺與淋巴結等單部位轉移12例，另有26例為多發部位轉移。

1.2治療方法：每例患者皆采取周劑量白蛋白結合型PTX+SOX治療方案。排除化療禁忌證，用藥詳情為：白蛋白結合型PTX 125 mg/m2，靜脈滴注，無需抗過敏預處理，時間0.5 h，第1天、第8天給藥；OXA(130 mg/m2，靜脈滴注時間在2 h以上，第1天)；替吉奧[40～60 mg/次(若體表面積1.25 m2以下，為40 mg/次，若為1.25～1.5 m2，為50 mg/次，若在1.5 m2以上，為60 mg/次)]，2次/d，不間斷口服2 w，1個周期為3 w。每周期均評價不良反應，每2個周期進行療效評估，若患者發生美國國立癌癥研究所常見毒副反應評定標準NCI-CTCAE5.0版規定的Ⅳ度化療毒副反應，則需下調化療藥物劑量，為上一個周期劑量的75%。每例患者的化療周期應≥2個，化療有效的患者治療周期不得超過8個。化療期間予止吐、保護胃黏膜等對癥支持治療。隨訪截止日期為2021年3月30日，在隨訪期間觀察治療效果及毒副反應，定期復查血常規、尿常規、腫瘤指標、肝腎功能、凝血功能、心電圖、免疫功能、CT和MRI。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效：每2個周期對相關影像學檢查(含CT、MRI等)展開復查，同時評估療效，療效評估的標準參考RECIST 1.1標準(實體瘤客觀療效評定標準)，其中CR為目標病灶消失；PR為基線病灶長徑總和下降30%；SD為基線病灶長徑總和有所下降然未實現PR或有提高但未實現PD；PD為基線病灶長徑總和提高20%或見1個或若干個新病灶。總有效率(RR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.3.2遠期療效：無進展生存期(PFS)：自隨機化分組治療起到PD或死亡之間的時間。總生存期(OS)即自隨機化分組治療起到死亡(或末次隨診時間)。

1.3.3安全評定標準：根據NCI-CTCAE 5.0化療藥物毒副反應評定標準，由0～Ⅳ級構成。觀察患者的血液學與非血液學毒性。

1.4免疫功能檢測：測定方法為流式細胞法(FCM)，患者化療前、化療結束分別采集2 ml外周靜脈血，放到EDTA-二鉀抗凝管內，充分搖動，使均勻，待用。加入20 μl標記抗體于TruCOUNT 試管，取抗凝血100 μl，加入試管中，混勻后避光染色20 min，加入FACS裂解液450 μl，搖勻，避光15 min，流式細胞儀(美國BD公司，FACS Calibur)檢測外周血中CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+、CD8+，利用Cellquest軟件獲取并分析相關數據；所有標本在送檢后4 h內完成檢測分析。

1.5統計學方法:采用SPSS22.0進行t及χ2檢驗；用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結果

2.1近期療效:所有入組38例患者均可評估療效，共完成149個周期化療，平均3.92個周期。CR 2例(5.3%)，PR 14例(36.8%)，SD 15例(39.5%)，PD 7例(18.4%)，RR 42.1%。

2.2遠期療效：截止2021年3月30日，OS 6～21個月，中位OS 15個月；PFS、中位PFS各是3～17個月、7個月。

2.3血清腫瘤標志物水平的比較：待治療結束，在血清CA125、CEA與CA19-9水平上，與未干預時相比，皆明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 化療前后血清CEA、CA199和CA125水平比較

2.4淋巴細胞亞群在外周血中的變化:干預結束CD8+T細胞相較未干預時為降低明顯，CD4+/CD8+比值與未干預時相比為明顯上升，差異均有統計學意義(均P<0.05)。干預前后CD4+T細胞未見明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 化療前后淋巴細胞亞群在外周血中變化情況

2.5毒副反應:在血液毒性上，以血小板(PLT)減少、貧血與中性粒細胞(NEC)減少為主；在非血液毒性上，以脫發、乏力、神經毒性、便秘、嘔吐與惡心為主。見表3。

表3 不良反應發生率比較[n(%)，n=38]

3 討論

胃癌早期癥狀隱匿，進展迅速，易發生轉移，大多數患者確診時已為晚期而失去了根治手術機會，只能采取內科為主的綜合治療。化療治療晚期GC的主要途徑，相較最佳支持治療，其能夠使OS延長，使QOL得到改善[5]。

晚期胃癌的化療目前尚無公認的標準化療方案。胃癌化療臨床上常應用氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、紫杉醇類、蒽環類等化療藥物，單藥治療晚期胃癌效果欠佳，采用多藥聯合化療方案提高晚期胃癌患者的臨床預后[6]。研究發現，免疫療法、分子靶向藥物的出現可顯著延長GC患者的OS。

普通紫杉醇具有疏水性，需聚乙烯蓖麻油作為助溶劑，同時導致一些患者發生嚴重過敏反應。白蛋白結合型(PTX)是一類新型納米PTX，其載體為人血白蛋白，紫杉醇是活性成分，利用白蛋白的自然生物特性，通過gp-60介導內皮細胞跨膜轉運和蛋白SPARC的相互作用可增加腫瘤組織對紫杉醇的攝取和蓄積，其獨特的作用機制顯著增加了腫瘤細胞內有效藥物濃度，從而顯示出更強的抗腫瘤活性[7]，且毒副作用較輕[8]。總之，PTX憑借自身獨特結構能夠使腫瘤組織內PTX濃度大幅提升，增強抗腫瘤效果，無需抗過敏與激素預處理，對輸液設備也無特殊要求，0.5 h可完成輸液，應用具有安全性與便捷性。

本研究予以三藥聯合方案化療治療晚期胃癌的總有效率為42.1%，疾病控制率為81.6%，中位OS 15個月，中位PFS 7個月，與國內報道大致相似。患者治療完成后的腫瘤指標(CEA、CA199、CA125)較治療前明顯下降，說明周劑量白蛋白結合型紫杉醇聯合SOX方案治療晚期胃癌療效可，降低相關腫瘤標志物。一般情況下，機體內部CD4+、CD8+T細胞呈動態平衡狀態，若此動態平衡被打破，如CD4+T細胞減少，而CD8+T細胞增多，CD4+/CD8+之比降低，使得機體免疫機能減弱，由此引發腫瘤。研究發現，干預結束CD8+T細胞為降低表現，患者干預結束CD4+/CD8+比值與未干預時相比顯著上升，可見晚期GC患者經過干預機體細胞免疫機能有所提升與恢復。CD4+T細胞比例在治療前、后無明顯變化，可能與我們研究中入組人群有關。患者不良反應一般為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級少，血液毒性方面中性粒細胞減少、貧血、血小板減少較為常見，非血液毒性主要為乏力、便秘、惡心、嘔吐、神經毒性、脫發，大部分患者經對癥處理后均好轉，均能耐受。入組病例中無嚴重過敏反應及嚴重心血管事件發生。

綜上所述，周劑量使用白蛋白結合型紫杉醇聯合SOX方案患者安全性較好，療效肯定，值得臨床進一步推廣應用。因本研究中選擇入組患者年齡<70歲，ECOG 0-1分體質較好的患者，相對更易耐受三藥聯合方案，本研究病例數相對較少，后期仍需進行大樣本隨機對照實驗評估其療效及安全性。