術后輔助化療對Ⅰ期非小細胞肺癌患者預后的影響

羅 攀，尹來波，耿 濤，李智偉，朱佳龍

(石河子大學醫學院第一附屬醫院心胸外一科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最常見的癌癥疾病之一，其發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中逐年升高，其中85%為非小細胞肺癌(NSCLC)。且隨著近來科技的進步，醫療檢測手段的先進，特別是CT的出現[1]，可發現非常早期的肺惡性腫瘤，其最有效的治療方法即為手術切除治療，但即便很早就發現并行手術治療，患者的5年生存率仍偏低，主要是術后復發轉移導致。原因可能是這些患者盡管處于早期階段，但微轉移在手術前已經發生，導致術后出現復發轉移[2-3]。輔助化療可有效清除這些微轉移[4]。但對于早期NSCLC輔助化療是否有益，目前一些隨機對照試驗并未明確說明，還有一些試驗提示術后輔助化療對患者可能有害，因此本研究認為術后化療是一種高毒低效的治療方法，需嚴格選擇患者以確保生存獲益。本研究的目的是考察輔助化療在早期非小細胞肺癌中的作用，為早期非小細胞肺癌術后的治療找到理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集患者的一般資料，包括患者的年齡、是否吸煙(吸煙量及時長)、性別、癌胚抗原(CEA)，術前炎性反應指標，手術方式、術后病理學診斷、TNM分期為Ⅰ期患者，是否行術后放化療、靶向治療。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。納入標準：①接受肺癌根治術治療的Ⅰ期非小細胞肺癌患者，術后石蠟病理提示腫瘤切緣陰性(即斷端無癌殘留)；病理分期依據為國際肺癌研究協會(IASLC)公布的第8版肺癌TNM分期系統；②術后病理證實為非小細胞肺癌(包括大細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌)；③所有均為初治，既往未實施放化療及手術治療的患者；④臨床病例資料和隨訪結果完整可靠；⑤術后僅行輔助化療，未行其他輔助治療(放射治療、免疫治療、內分泌治療、分子靶向治療等)。排除標準：①患者術前行化療或放療； ②病理資料及臨床資料不全的患者； ③具有其他原發腫瘤的患者；④術后失訪者。

1.2隨訪：查閱患者就診病歷、定期通話隨訪等方式。獲取患者術后生存情況及腫瘤進展情況。隨訪截止日期為2020年 12月 31日。復發時間為患者就診發現存在轉移當日，無瘤生存期為手術后第1天至復查發現轉移日。隨訪時間以“月”計。

1.3統計學方法：將數據運用SPSS20.0統計軟件進行分析，分析兩組基線數據，評估兩組間是否具有可比性，同時繪制兩組的無瘤生存曲線，并通過Log-Rank 檢驗分析術后輔助化療是否使得患者術后無瘤生存期(DFS)提升，并通過亞組分析術后輔助化療在不同亞組間對術后無瘤生存是否有獲益[5]，從而篩選可能的獲益人群。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組基線資料比較：根據患者是否行化學治療分為化療組與非化療組。化療組中共有14例患者復發，非化療組中共有5例患者復發。在無進展生存期(PFS)中，化療組的PFS中位生存時間為42個月，非化療組PFS中位生存時間為48個月，差異無統計學意義(P=0.505)。見表1。通過K-M分析法，繪制化療組與非化療組無瘤生存期生存曲線。見圖1。結果顯示從生存曲線看，在化療組位于對照組下方，即化療組DFS差于未行化療的患者。

表1 兩組患者基線資料比較[n(%)]

圖1 無瘤生存期生存曲線

3 討論

隨著時間推移及治療手段的進步，尤其是靶向及免疫治療的出現，使許多出現復發轉移的患者接受了更加有效的治療，患者的存活時間(OS)較前明顯延長，無法準確地描述患者術后生存狀態，所以采用DFS，即腫瘤進展與否更能精準體現術后輔助化療對患者的獲益情況[1]，故本文結局變量選為DFS。

對于早期非小細胞肺癌患者，目前主要治療手段仍是完整切除手術治療[6]，但很多患者即使已經接受了根治性手術治療，患者的5年存活率仍然偏低。行標準肺葉切除術加淋巴結清掃或肺楔形切除的ⅠA期患者，5年OS僅為68.5%，ⅠB期達也僅達66.6%，很多患者都死于腫瘤復發轉移[7]。故為提高提高NSCLC患者術后5年OS，減少復發轉移，消除微轉移，NSCLC患者在術后接受輔助化療，已經成為患者術后愈發重要的治療手段[8]。現今對于Ⅱ期、Ⅲ期患者術后輔助化療可起到正面收益，已經被全球專家廣泛認可，但對于Ⅰ期NSCLC患者是否有獲益還處于爭議階段[9]。

本研究根據生存曲線顯示，未化療組曲線位于上方(即非化療組術后無瘤生存期優于化療組)。有研究[2]表明，Ⅰa期患者的術后生存期，若行輔助化療對其有不良影響，而ⅠB期患者的術后生存期并無明顯改善。這與本文結果一致。因此，目前國內的指南對于Ⅰa期患者不推薦術后常規行輔助化療[10]，但目前有研究指出，若患者具備高危因素，可考慮行輔助化療，但其益處尚未明確[9]，故本文采用亞組分析來篩選可能獲益人群。

據2011年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指出非小細胞肺癌術后高危因素，包括低分化、神經內分泌瘤、脈管浸潤、楔形切除、胸膜受累、腫瘤大于4 cm[9]。因為只有5例患者行楔形切除術，同時根據2017 年第 8 版 IASLC TNM 分期標準中腫瘤直徑>4 cm已歸入Ⅱa，故兩個高危因素并未納入此次研究。本研究將高危因素定義為低分化、脈管浸潤，臟層胸膜浸潤三者。通過亞組分析來獲悉術后輔助化療對具有這三種高危因素的患者是否有獲益。但通過K-M分層分析，顯示即使是具有這三種高危因素的患者，術后輔助化療對其DFS仍然并無改善[11]。

通過本文研究，建議對于行完整手術切除的Ⅰ期非小細胞肺癌患者，尋找更加有效的治療方式，如靶向治療、分子免疫治療等，術后輔助化療對其也許并不適用[12]。

因為本研究為一回顧性研究，并僅納入石大一附院單中心數據，收集數據較少，因此只要符合入組條件的患者均進入此次研究，同時并未分析不同方案(包括劑量，次數，患者的化療不良反應等)對結果的影響，這些因素使本文研究存在偏差，在以后的繼續研究過程中會加大樣本量與數據的收集，同時期待有更多高質量Meta分析及RCT來驗證與補充本文結論。