曲妥珠單抗聯合FLOT方案圍手術期治療可手術HER-2陽性進展期胃癌的療效和安全性

候玉龍

(佳木斯市中心醫院腫瘤外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

胃癌是發生率、死亡率均較高的一種惡性腫瘤[1]。近年來隨著臨床治療手段的不斷增加，有效提高了疾病治愈率，但是進展期胃癌的預后較差。在進展期胃癌患者根治性治療中，手術是重要手段，但術后的轉移、復發風險較高，遠期生存率并不高[2]。圍手術期化療對于人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性進展期胃癌患者預后的改善具有重要作用，但不同化療方案所取得療效存在差異[3]，另外化療藥物聯合靶向藥物能夠進一步提升療效，故本文就FLOT方案聯合曲妥珠單抗應用在可手術HER-2陽性進展期胃癌患者圍手術期中的效果進行分析，以SOX方案為對照，旨在為臨床選擇更加理想的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年6月～2021年6月本院收治可手術HER-2陽性進展期胃癌患者92例為研究對象，隨機分為對照組與觀察組各46例。對照組：男30例，女16例；年齡42～70歲，平均(56.54±4.71)歲。腫瘤原發部位：胃竇26例，胃底7例，胃體9例，全胃4例。病理鑒別：高分化12例，中度分化15例，分化差或未分化19例。臨床分期：Ⅱ期11例，Ⅲa期10例，Ⅲb期22例，Ⅲc期3例。HER-2狀態：免疫組化(2+)和熒光原位雜交技術檢測(+)10例，免疫組化(3+)36例。觀察組：男28例，女18例；年齡44～71歲，平均(56.65±4.80)歲。腫瘤原發部位：胃竇25例，胃底8例，胃體8例，全胃5例。病理鑒別：高分化11例，中度分化14例，分化差或未分化21例。臨床分期：Ⅱ期10例，Ⅲa期11例，Ⅲb期21例，Ⅲc期4例。HER-2狀態：免疫組化(2+)和熒光原位雜交技術檢測(+)9例，免疫組化(3+)37例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

納入標準：①經胃鏡病理學檢查確診為胃腺癌，經免疫組化、熒光原位雜交技術檢測顯示HER-2陽性；②影像學檢查證實為進展期，未發現遠處轉移，且病灶可測量；③預計生存期超過3個月者；④入組前未接受過放化療者；⑤無手術禁忌證者。

排除標準：①血常規異常或肝、腎等臟器功能障礙者；②既往存在心肌梗死、充血性心力衰竭病史者；③存在消化道大出血、胃腸梗阻或穿孔等嚴重并發癥者；④左心室射血分數低于50%者；⑤因嚴重不良反應而退出此次研究者。

1.2方法：對照組：采用SOX方案。第1天，將奧沙利鉑注射液130 mg/m2溶入濃度為5%的葡萄糖溶液500 ml中，在3 h內完成靜脈滴注，1次/d。第1～14天，替吉奧膠囊2片/次，口服，2次/d。一個周期為21 d，在術前、術后各治療3個周期。

觀察組：采用曲妥珠單抗聯合FLOT方案。第1天，多西他賽注射液50 mg/m2、奧沙利鉑注射液85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣200 mg/m2、5-氟尿嘧啶注射液2 600 mg/m2持續泵入，1次/d，靜脈滴注2 h/次，第2周重復用藥，2 w為1個周期，術前、術后均治療4個周期。第1天，首次靜脈滴注曲妥珠單抗8 mg/kg，1次/d，后續給藥劑量為6 mg/kg，3 w為1個周期，術前、術后各治療3個周期。

兩組在治療期間若經影像學檢查顯示腫瘤增大，可進行手術治療，圍術期3 w進行化療。根據腫瘤部位選擇近遠端或全胃切除術聯合D2清掃術。按照病理結果選擇后續治療方案，如療效為完全緩解、部分緩解或穩定患者，采用原方案治療，若是疾病進展，則采用mFOLFOX6方案治療3個月，結合患者耐受情況調整化療藥物劑量。

1.3評價指標及判定標準：①抽取兩組患者治療前、治療后的空腹靜脈血10 ml。其中5 ml血液樣本進行離心處理，速率為3 000 r/min，離心時間為10 min，取上層血清，應用全自動生化分析儀、電化學發光法測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)；應用酶聯免疫吸附法測定單核細胞趨化因子-1(MCP-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、趨化因子受體-4(CXCR4)、基質衍生因子-1(SDF-1)、骨髓相關蛋白-14(MRP-14)、纖維母細胞特異性蛋白-1(FSP-1)。另外5 ml血液樣本應用流式細胞儀對T淋巴細胞進行測定。②根據實體瘤的療效評價標準(RECIST 1.0)評估兩組的近期療效，具體標準：病灶消失且持續4 w以上為完全緩解；病灶最長徑之和減少超過30%為部分緩解；病灶最長徑之和變化≤20%即為疾病穩定；病灶最長徑之和增加超過20%，出現新病灶，即為疾病進展。療效控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+疾病穩定例數)/總例數×100%。③觀察兩組患者治療期間的藥物不良反應發生情況。④應用PCR-直接測序法測量兩組患者治療前、治療后外周血中的基因突變情況，計算P53、EGFR表達陽性率。⑤應用癌癥患者生活質量評分量表(FACT-G v4.0)評估兩組患者治療前、治療后的生存質量，共計4個領域27個條目，每個條目分值范圍為0～4分，總分為108分，分值越低，則生存質量越差。

1.4統計學處理：采用SPSS25.0統計學軟件進行t檢驗與χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組腫瘤標志物水平比較：兩組患者治療前的血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者組內治療前后、組間治療后的血清腫瘤標志物水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤標志物水平比較

2.2兩組T淋巴細胞水平比較：治療前，兩組T淋巴細胞水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組T淋巴細胞水平與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T淋巴細胞水平比較

2.3兩組近期療效比較:與對照組比較，觀察組的疾病控制率更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組近期療效比較[n(%),n=46]

2.4兩組不良反應發生情況比較:兩組不良反應分級主要為Ⅰ級～Ⅱ級，觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n(%),n=46]

2.5兩組P53、EGFR表達陽性率比較:兩組患者治療前的P53、EGFR表達陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的P53、EGFR表達陽性率均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組P53、EGFR表達陽性率比較[n(%),n=46]

2.6兩組生存質量評分比較:治療前，兩組生存質量評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組生存質量評分均較治療前增高，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組生存質量評分比較分,n=46)

3 討論

進展期胃癌在胃癌患者中占80%左右[4]。手術治療該疾病的5年生存率為30%左右。HER-2在健康人體內的少量表達，在機體組織出現癌變時會出現異常高表達狀態[5]，會促使癌細胞增殖過快，增加侵襲性，還會加重腫瘤惡性程度，促使腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，對療效、預后產生不利影響[6-7]。

臨床在HER-2陽性進展期胃癌患者圍術期應用SOX方案雖然能夠在一定程度上對癌細胞浸潤、生長、轉移進行抑制[8-9]，但是疾病控制率并不理想。FLOT方案中通過多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶可起到較好的抗腫瘤作用，但是不良反應較大，部分患者難以耐受，會導致治療依從性、臨床療效下降。靶向治療可使腫瘤細胞特異性死亡，不會損傷正常組織細胞，同化療相比具有特異性抗腫瘤作用、不良反應少等特點[10-11]。

此次研究中，治療后，觀察組的腫瘤標志物水平、T淋巴細胞水平均更優，疾病控制率更高，不良反應少、P53、EGFR表達陽性率更低，生存質量評分更高，充分表明了FLOT方案聯合曲妥珠單抗的效果顯著。曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物，能對HER-2介導的生物學功能進行拮抗[12]，對細胞周期進展以及HER-2的轉錄、表達進行抑制，阻止血管生成，從而可提升化療效果。同時曲妥珠單抗能夠抑制HER-2、P53、EGFR的異常表達水平，對腫瘤細胞增殖活性進行抑制，減少腫瘤局部新生血管的形成[13-14]，促使癌細胞凋亡，有利于增強免疫球蛋白的抗腫瘤活性，因此與FLOT方案聯用能夠減少對免疫功能影響的同時更好地提升抗腫瘤效果，減輕化療藥物的不良反應，提升患者的生存質量。同時根據血清腫瘤標志物水平的變化可判斷該病患者的病程進展、療效[15]，有助于后續治療方案的調整，以更好地改善預后。

綜上所述，曲妥珠單抗與FLOT方案聯合應用在可手術HER-2陽性進展期胃癌患者中具有較高的有效性和安全性。