微炎性反應與糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度的關系及對早期預后的評估

孫 鐸

(佳木斯市中心醫院內分泌科，黑龍江 佳木斯 154000)

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病最常見的急性嚴重并發癥之一，亦屬于高血糖危象，以嚴重代謝紊亂和酮體蓄積為顯著病理特征[1]。隨著糖尿病的發病率不斷攀升，導致糖尿病酮癥酸中毒患者越來越多，由于此病極為兇險，病死率較高，能否早期準確評估病情嚴重程度，評估早期預后，是制定有效治療方案的關鍵所在。關于糖尿病酮癥酸中毒的發病機制尚未十分清楚，臨床尚缺乏確切有效的實驗指標，用于判斷糖尿病酮癥酸中毒的病情演變。近年來，越來越多研究顯示，在糖尿病酮癥酸中毒發生、發展過程中，患者存在炎性反應，尤其在病情惡化時，出現炎性反應失控[2-3]。由此推測，微炎性反應可能是引起糖尿病酮癥酸中毒的重要因素，是指患者在沒有明顯感染征象的基礎上，持續存在低水平的炎性反應狀態，以炎性因子水平升高為主要表現[4]。然而微炎性反應是否與糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度有關，仍存在廣泛爭議，能否用于評估早期預后，有待明確，且相關研究鮮有報道。對此，本研究目的在于探討微炎性反應與糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度的關系及對早期預后的評估效能。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2021年10月接診的209例糖尿病酮癥酸中毒患者作為研究對象。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。納入標準：①年齡18～80歲；②符合糖尿病酮癥酸中毒的診斷標準[5]；③神志清楚，知悉研究內容，簽署知情同意書，配合治療和隨訪。排除標準：①合并惡性腫瘤、免疫系統疾病、嚴重的基礎性疾病者；②長期服用糖皮質激素、免疫調節劑者；③近期有全身感染史者。根據酸中毒程度分為輕度組102例(pH：7.25-7.3，HCO3-：15～18 mmol/L)、中度組75例(pH：7.0～7.25，HCO3-：10～15 mmol/L)和重度組32例(pH：<7.0，HCO3-：<10 mmol/L)[6]。其中輕度組男58例,女44例；年齡41～78歲，平均(61.53±4.87)歲；糖尿病病程2～18年，平均(5.43±2.37)年；中度組男35例,女30例；年齡42～77歲，平均(59.86±5.01)歲；糖尿病病程2～19年，平均(6.13±1.98)年；重度組男17例,女15例；年齡45～76歲，平均(63.84±5.27)歲；糖尿病病程4～18年，平均(6.42±2.06)年；三組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2檢測方法:所有患者在入組12 h內采集肘靜脈血10 ml，放置于抗凝管中，以轉速3 000 r/min，離心5 min，分離血清，放置在-80 ℃冰箱中待測，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測微炎性指標[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6、IL-10]，檢測試劑盒均來源于上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照操作說明書進行檢測操作，檢測儀器為美國Biotek伯騰 800TS吸收光酶標儀。并進行急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分，記錄血清乳酸(Lac)水平、血氣分析中堿剩余(BE)絕對值。

1.3觀察指標:分析血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10水平在輕度組、中度組和重度組中差異性，使用Pearson相關性分析微炎性指標與APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、血氣分析中BE絕對值的相關性；隨訪觀察28 d預后情況，通過多因素Logistic回歸分析28 d病死預后的獨立預測因素，利用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評價微炎性指標預測28 d病死預后的效能。

1.4統計學分析:采用SPSS23.0統計學軟件進行t檢驗，三組間比較使用方差分析；采用MedCalc17.0軟件，通過Delong檢驗比較兩組ROC曲線下AUC；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1微炎性指標在輕度組、中度組和重度組中差異性分析：血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10水平均隨糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度增大而升高，在輕度組、中度組和重度組中差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 微炎性指標在輕度組、中度組和重度組中差異性分析

2.2APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值在輕度組、中度組和重度組中差異性分析：APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值在輕度組、中度組和重度組中差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值在輕度組、中度組和重度組中差異性分析

2.3相關性分析：經Pearson相關性分析，糖尿病酮癥酸中毒患者血清TNF-α、IL-6水平與APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值均呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 相關性分析

2.4多因素Logistic回歸分析：所有患者均獲得隨訪28 d，病死28例，占13.40%。經多因素Logistic回歸分析,血清TNF-α、IL-6和APACHE Ⅱ評分均是糖尿病酮癥酸中毒患者28 d病死的獨立預測因素，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

2.5血清TNF-α聯合IL-6預測28 d病死預后的ROC曲線分析：經ROC曲線分析，血清TNF-α、IL-6預測糖尿病酮癥酸中毒患者28 d病死預后0.658、0.689，兩者聯合預測的AUC為0.912，明顯大于APACHE Ⅱ評分的0.712，經Delong檢驗，差異有統計學意義(Z值為2.645，P值為0.000)；ROC曲線見圖1。

圖1 血清TNF-α聯合IL-6預測28d病死預后的ROC曲線

3 討論

糖尿病酮癥酸中毒的發生、發展與長期血糖代謝紊亂、體內酮體蓄積、血液pH值減小有關，具有起病突然、病情兇險、進展迅速的特點[7]。在糖尿病酮癥酸中毒診治期間，若能尋找與病情嚴重程度密切相關的敏感指標，能夠早期準確地評估預后，是當前臨床研究的熱點和難點。鑒于全身炎性反應綜合征是糖尿病酮癥酸中毒患者病情惡化的重要指征，亦是導致多臟器功能障礙的獨立危險因素[8]。由此推測，在糖尿病酮癥酸中毒發病初期，機體即已存在微炎性反應，若不能在早期予以治療和控制，微炎性反應可能會進一步進展，引起炎性反應“瀑布”樣反應，而這一過程很可能由多種細胞因子介導的。也有研究顯示，糖尿病的本質是一種慢性炎性反應性疾病，微炎性反應可能參與其并發癥的發病機制[9]。本研究與Aikaterini等的研究[10]結果相符，提示微炎性反應參與糖尿病酮癥酸中毒病情演變，究其原因，考慮在于糖尿病酮癥酸中毒是一種非感染性全身炎性反應的表現形式，而上述TNF-α、IL-6等細胞因子對胰島β細胞具有直接毒性作用，抑制胰島素分泌，進而加劇病情。

一直以來，APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值均廣泛用于評價糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度[11]。然而上述指標仍難以解釋此病的病理機制，在評估病情嚴重程度和早期預后上具有一定的滯后性，不能證明微炎性反應與糖尿病酮癥酸中毒的關系。近年來，有研究顯示，糖尿病酮癥酸中毒患者機體存在系統性炎性反應與過高水平的血糖和酮體有關，在一定程度上說明微炎性指標與病情嚴重程度有關[12]。對此，本研究使用Pearson相關性分析，結果與吳曉艷等研究[13]表明動態監測血清TNF-α、IL-6水平，可以反映糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度變化的這一觀點相符，提示了血清TNF-α、IL-6水平均與患者病情嚴重程度呈正相關。出現上述結果的原因，考慮如下：①IL-6是一種在炎性反應刺激下由巨噬細胞釋放能介導急性炎性反應的細胞因子，具有廣泛的促炎反應作用，如促進血管平滑肌細胞增生、增加內皮細胞通透性、誘導C-反應蛋白等急性炎性反應蛋白合成、釋放，導致炎性細胞向胰島β細胞浸潤，引起胰島β細胞凋亡，因此IL-6能更為早期升高，敏感地預測糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度[14]。②TNF- α對胰島β細胞具有損傷作用，與其能促進多種細胞因子合成、釋放，激活白細胞、內皮細胞，導致過度炎性反應，增大血管通透性，加重損傷過程[15]。

盡管糖尿病酮癥酸中毒患者經規范治療，但病死率仍居高不下，這與早期未積極予以強化治療有關，若能夠準確地評估早期預后并指導治療方案的制定，可能是增加患者臨床獲益的關鍵所在。在本研究中，糖尿病酮癥酸中毒患者的病死率為13.40%，與既往研究[16]報道結果相符。然而血清TNF-α、IL-6是否與糖尿病酮癥酸中毒患者早期預后有關，有待商榷。Keles等研究[17]顯示，TNF-α早期應答靈敏而迅速，是糖尿病酮癥酸中毒病情進展的重要細胞因子。也有研究顯示，在糖尿病酮癥酸中毒發病、持續發展時，IL-6可迅速啟動和釋放，其血清水平始終處于高水平狀態[18]。由此推測，當糖尿病酮癥酸中毒病情進展，血清TNF-α、IL-6水平隨之持續升高，病死風險增大在所難免。提示TNF-α和IL-6可以作為早期判斷預后的理想指標?；诒狙芯拷Y果，認為在糖尿病酮癥酸中毒治療期間，若患者血清TNF-α、IL-6水平均較高，預示著早期預后較差，應積極控制微炎性反應，防止過度全身炎性反應發生，有望因此阻止病情的發展，提高存活率。

綜上所述，微炎性反應參與糖尿病酮癥酸中毒病情演變，血清TNF-α、IL-6水平均與患者病情嚴重程度呈正相關，聯合預測28 d病死預后的效能較好，臨床上應引起重視。當然，本研究也存在一些不足之處，如樣本量偏少、缺乏長期隨訪數據，入選病例在疾病嚴重程度上相對較輕，有待日后擴大研究規模，改進研究設計，動態監測糖尿病酮癥酸中毒患者診治期間微炎性指標的變化情況，深入分析TNF-α、IL-6在糖尿病酮癥酸中毒發病中的作用機制，以進一步驗證本研究結論，為此病的診治提供高級別證據支持。