沉默狼瘡相關肺動脈高壓高表達的HMGB1通過TLR4/NF-κB途徑抑制低氧誘導的PASMC增殖、遷移及膠原合成①

李鳴遠 孟 巖 武云（新疆醫科大學第一附屬醫院全科醫學科，烏魯木齊 830054）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PAH）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）嚴重的并發癥之一，隨著肺動脈壓力與肺部血管阻力的漸進性升高，可導致右心室衰竭而死［1-2］。由于SLE-PAH發病機制尚未完全闡明，導致臨床藥物治療存在明顯局限性，因此更深層地了解其發病機制有助于改善患者的療效及預后。

目前公認PAH的病理基礎是由肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）異常增殖和膠原蛋白等細胞外基質蛋白積累而導致肺血管壁重塑［3-4］。但驅動PASMC異常生理活動的分子基礎并未得到明確闡述。近年來，越來越多的證據表明炎癥在PAH的發病機制中起著至關重要的作用，并且SLE-PAH相對于其他類型的PAH有更強的炎癥狀態［5-7］。高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB1）是一種由細胞主動或被動分泌的致炎因子，多研究顯示HMGB1在PAH患者肺部表達明顯上調，并能促發炎癥反應及肺血管重構，從而誘導PAH發生［8-9］。

關于HMGB1在SLE-PAH中是通過何種信號通路誘發PASMC異常的生理活動目前仍未見報道。TLR4/NF-κB是參與機體炎癥反應的重要信號通路之一。XUE等［10］證實了HMGB1通過TLR4/MyD88/NF-κB途徑促進了炎癥細胞因子的釋放，心肌細胞的遷移、黏附和聚集，加重了心肌缺血性輸液損傷，加重了心肌梗死面積。YU等［11］研究發現HMGB1的抑制通過TLR4和NF-κB信號通路抑制NLRP3介導的炎癥反應，從而改善壞死性腸結腸炎。可見HMGB1與TLR4/NF-κB途徑的相互調控在炎癥反應中發揮了重要作用。

由此推測，SLE患者體內高表達的HMGB1可能是通過激活TLR4/NF-κB途徑誘發炎癥反應，促進PASMC的過度增殖、遷移與膠原合成，最終誘發PAH的發生。……