功能性消化不良與情志因素的相關(guān)性*

邢文文，王相東，譚從娥，王郁金，閆穎，段海峰，陳靜，劉奇

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是以餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹部燒灼感為主要癥狀，無明顯器質(zhì)性病變的慢性或反復(fù)發(fā)作性胃腸疾病［1］。我國FD的臨床發(fā)病率很高，為18%～45%，在消化科就診的比例為20%～50%。該病雖然沒有明顯的器質(zhì)性病變，但癥狀遷延難愈，容易反復(fù)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和身心健康［2］。

FD的病理生理學(xué)機制復(fù)雜，其發(fā)病是胃腸動力障礙、內(nèi)臟高敏感性、腸道菌群失調(diào)、腸-腦軸功能紊亂、精神情志因素或幽門螺桿菌感染、腸道菌群失調(diào)等多因素綜合作用的結(jié)果［3-5］。社會工作生活節(jié)奏的日益加快，醫(yī)學(xué)生物模式的轉(zhuǎn)變，精神情志因素與FD的關(guān)系日漸受到研究者的重視。FD是典型的消化系統(tǒng)身心疾病［6］。研究證實，精神心理因素是引發(fā)胃腸道不適的重要因素［7］，精神心理壓力過大可影響胃分泌、屏障功能及內(nèi)臟敏感性和黏膜血流量等各種胃腸道功能，導(dǎo)致FD發(fā)生［8］。同時精神情志異常可影響腦-腸軸傳遞，使下丘腦及邊緣系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致胃腸收縮傳導(dǎo)異常，出現(xiàn)腹脹、噯氣等胃排空障礙的消化不良癥狀［9］。FD相關(guān)中樞機制研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者存在大腦結(jié)構(gòu)和相應(yīng)腦區(qū)的改變［10］。中醫(yī)學(xué)強調(diào)形神統(tǒng)一，認為情志異常變化是影響臟腑氣機、導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要病理因素。本文將結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代西醫(yī)認識，探討情志與FD發(fā)病的相關(guān)性及其研究進展。

1 “肝失疏泄”是FD的重要病機

中醫(yī)認為，情志致病者，氣病居多，郁占首位，郁先傷肝，致肝失疏泄。《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木以疏泄之，而水谷乃化。”肝失疏泄，一則導(dǎo)致膽汁分泌排泄障礙，脾胃之氣升降失常，脾胃納運失司，導(dǎo)致胃腸病證的發(fā)生；一則可致情志改變，出現(xiàn)急躁易怒、煩躁不安等肝疏泄太過或情志抑郁、悶悶不樂等肝疏泄不及的表現(xiàn)。

從病理解剖學(xué)角度分析，F(xiàn)D多無明確的病理改變，常因患者焦慮、憂愁等情緒變化刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)，引起胃腸功能異常，導(dǎo)致一系列胃腸不適癥狀出現(xiàn)［11］。這與情志異常導(dǎo)致肝失疏泄，影響脾胃氣機升降，進而致病的觀點相吻合。根據(jù)FD的主要癥狀和相關(guān)臨床表現(xiàn)，可將其歸于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”等病癥的范疇。該病病位在胃，涉及肝脾。若情志不暢，氣機失于條達，郁滯于內(nèi)，傷肝犯脾，致胃腸傳導(dǎo)失司，則表現(xiàn)出胃脘痞滿、疼痛，不思飲食，噯氣、反酸等一系列FD常見癥狀。肝失疏泄與情志不遂互相影響，更易加重各種胃腸不適癥狀，形成惡性循環(huán)。研究顯示，肝氣郁結(jié)可導(dǎo)致胃動力障礙［12］，采用疏肝理氣的方法治療FD，可調(diào)節(jié)患者胃腸激素、神經(jīng)肽S受體1、腦腸肽SP、應(yīng)激蛋白HSP的表達水平，通過增強胃腸蠕動、減輕應(yīng)激損傷等途徑提高臨床療效［13］。疏肝理氣法可上調(diào)SCF／ckit信號通路相關(guān)蛋白表達，以促進胃腸動力［14］；可調(diào)控CREB／BDNF信號通路相關(guān)蛋白表達，以改善FD胃腸動力障礙及抑郁狀態(tài)［15］；可通過腦-腸軸系統(tǒng)調(diào)節(jié)血清腦腸肽的變化，調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的功能狀態(tài)，改善FD患者的胃腸癥狀和精神情緒異常。有臨床研究證實，疏肝理氣法能夠明顯改善FD患者胃腸道癥狀，調(diào)節(jié)患者精神心理負擔(dān)［16-17］。所以，肝失疏泄是FD的重要病機，并與情志失調(diào)因素相互影響。

2 精神心理因素在FD發(fā)病中的作用

根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D是一種腦-腸互動異常的疾病［18-19］。研究證實，腦-腸互動紊亂是FD發(fā)病的核心機制［20］，腦-腸軸與胃腸動力、內(nèi)臟高敏、胃腸道免疫［21］、腸道微生態(tài)［22］等胃腸功能相互影響，尤其是與精神心理因素密切相關(guān)［23］。情緒應(yīng)激信息可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號干預(yù)，影響胃腸功能和癥狀感知。反之，胃腸道信號又進入中樞，影響情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的生理過程，產(chǎn)生或加重負性情緒癥狀，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致胃腸道功能性和／或器質(zhì)性病變發(fā)生。

精神心理因素可通過腦-腸軸影響內(nèi)臟敏感性、刺激相應(yīng)腦區(qū)、調(diào)節(jié)腦腸肽分泌等途徑引起的胃腸動力障礙和異常感覺，從而參與對FD的調(diào)控。研究顯示，精神心理因素可通過促進肥大細胞脫顆粒［24］、影響神經(jīng)遞質(zhì)和受體表達及引發(fā)大腦皮層功能改變、干擾中腦感覺核團工作狀態(tài)［25］等途徑導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感。精神心理因素可刺激并破壞大腦邊緣葉和下丘腦之間的平衡［26］，擾亂植物神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等［27］，引起相應(yīng)的胃腸道癥狀。精神心理因素可引發(fā)自主神經(jīng)功能失調(diào)，通過影響腸固有神經(jīng)的功能，引起胃腸道平滑肌張力和運動狀態(tài)變化［28-29］。精神心理因素可通過腦-腸軸以調(diào)控胃腸道的運動［30］，調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺，或通過調(diào)節(jié)胃動素、胃泌素、瘦素、生長抑素等腦腸肽的分泌與釋放，影響調(diào)控胃腸道的動力［31-33］，引起胃腸運動障礙或內(nèi)臟感覺異常，導(dǎo)致消化不良癥狀［34］。精神心理因素可通過刺激HPA軸釋放激素，影響腦-腸肽的變化，影響FD患者的胃腸道動力及內(nèi)臟敏感性［35-36］。研究認為，存在于胃腸道的5-羥色胺參與機體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，可激活相關(guān)受體以調(diào)節(jié)胃腸動力，并影響內(nèi)臟敏感性，是功能性胃腸病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［37-38］，但5-羥色胺作為神經(jīng)遞質(zhì)同時存在于中樞，參與情緒調(diào)節(jié)［39］。5-羥色胺與FD發(fā)病關(guān)系密切，其功能異常既可使內(nèi)臟高敏而出現(xiàn)消化道不適癥狀，又能產(chǎn)生緊張、焦慮、抑郁等異常情緒表現(xiàn)［40］。研究報道顯示，抑郁、焦慮、緊張等負性情緒與FD的發(fā)生發(fā)展及癥狀嚴(yán)重程度關(guān)系密切。在我國FD患者中，抑郁和焦慮比例分別為15%～58%［41］，且胃腸癥狀的嚴(yán)重程度與抑郁、焦慮的評分呈正比［42］。FD與精神心理障礙的共病率較高，不良生活事件可作為FD發(fā)生的獨立危險因素，不同程度地影響患者的治療和生活質(zhì)量［43］，同時聯(lián)合抗焦慮、抑郁的藥物可緩解胃腸動力障礙、改善內(nèi)臟高敏和精神心理狀態(tài)，有效提升FD的臨床療效［44-45］。綜上，精神心理因素可通過多種途徑引發(fā)胃腸道功能紊亂和內(nèi)臟高敏，是FD發(fā)生發(fā)展的重要病理機制。

3 邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)與FD發(fā)生的中樞病理機制

邊緣系統(tǒng)是由邊緣葉和與其密切聯(lián)系的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)組成，主要包括扣帶回、海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回、杏仁核、隔核、上丘腦、下丘腦、背側(cè)丘腦前核和中腦被蓋等。邊緣系統(tǒng)是內(nèi)臟的高級整合中樞［46］，可以將胃腸神經(jīng)元傳入神經(jīng)信號經(jīng)海馬傳至下丘腦等高位中樞［47］，整合后通過下行纖維及下丘腦-垂體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動及腺體的分泌［48］，實現(xiàn)邊緣系統(tǒng)調(diào)控胃腸道感覺和運動的重要作用［49］。同時邊緣系統(tǒng)也是情緒調(diào)控中心，在調(diào)節(jié)情緒及睡眠、社會行為、學(xué)習(xí)記憶等相關(guān)的心理活動中發(fā)揮重要作用。通過邊緣系統(tǒng)廣泛的纖維聯(lián)系，可使中樞對情緒刺激的感覺產(chǎn)生高敏，并引發(fā)相應(yīng)的后續(xù)反應(yīng)，出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)感覺和功能失調(diào)。

3.1 與調(diào)控胃腸道密切相關(guān)的邊緣系統(tǒng)腦-腸軸在調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)及整合胃腸系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［50-51］。腦-腸互動的異常，能導(dǎo)致胃腸道功能紊亂和內(nèi)臟高敏。一般認為，F(xiàn)D的中樞病理神經(jīng)機制與腦-腸軸調(diào)節(jié)障礙相關(guān)，調(diào)控腦-腸軸功能活動可調(diào)節(jié)相關(guān)腦腸肽分泌，改善FD癥狀［52］。腦功能成像技術(shù)的發(fā)展，為FD的中樞機制研究提供了客觀、可視化的手段。邊緣系統(tǒng)和前額皮質(zhì)參與了腦-腸互動［53］，影響前扣帶、杏仁核、海馬、腦島及前額等腦區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)改變［54］。在靜息狀態(tài)下，F(xiàn)D患者會出現(xiàn)以邊緣系統(tǒng)、前額皮質(zhì)、顳頂葉等腦區(qū)部位異常變化為主的整體大腦功能網(wǎng)絡(luò)異常［55］。扣帶回參與胃腸道運動、情緒調(diào)控及認知處理，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。腦島作為腦-腸軸信息溝通的關(guān)鍵部位［56］，整合內(nèi)臟和情緒信息，在胃腸道運動、感知疼痛和情感處理中發(fā)揮重要作用。在分析FD患者和健康人中樞差異時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者腦島的靜息態(tài)神經(jīng)活動以及與其他腦區(qū)間的功能連接明顯高于正常人群，且這一表現(xiàn)可同時見于FD兩種不同的亞型中［57-58］。同時腦島的分數(shù)低頻振蕩幅值亦存在明顯異常［59］。丘腦作為感覺傳導(dǎo)的中轉(zhuǎn)站，可傳入處理器官及外周疼痛信號，參與內(nèi)臟活動調(diào)節(jié)。此外，研究者們采用PET-CT研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下的FD患者會出現(xiàn)前扣帶回、島葉、下丘腦、雙側(cè)丘腦的腦區(qū)葡萄糖代謝增高。這些以邊緣系統(tǒng)為主的腦區(qū)葡萄糖代謝變化與FD的嚴(yán)重程度相關(guān)［60］。上述多項研究均證實，F(xiàn)D患者會表現(xiàn)出邊緣系統(tǒng)中的扣帶回、腦島、丘腦等相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)功能及代謝的變化［61］，邊緣系統(tǒng)-大腦的異常活躍是FD腦功能活動的主要病理特征。而這些變化腦區(qū)不僅與調(diào)控胃腸道運動密切相關(guān)，更是涉及情感、認知的處理和調(diào)節(jié)，為胃腸道功能易受到情緒狀態(tài)、心理社會因素的影響這一觀點提供客觀依據(jù)，也為調(diào)節(jié)腦-腸互動治療FD提供有力證據(jù)。

3.2 與調(diào)控情緒密切相關(guān)的邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)亦是情緒管理的重要腦區(qū)。以前扣帶、后扣帶、腦島、杏仁核、小腦等為主的腦區(qū)參與了FD患者的情緒產(chǎn)生和調(diào)控過程［62］。前扣帶、中扣帶、腦島和額葉是FD癥狀發(fā)展和焦慮抑郁等相關(guān)負性情緒相互作用的關(guān)鍵腦區(qū)［63］。具有負性情緒明顯的FD患者，其中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與前扣帶回、楔前葉、尾狀核的功能連接亦會發(fā)生變化［64］。廣泛焦慮狀態(tài)患者在完成情緒任務(wù)時亦會出現(xiàn)以邊緣系統(tǒng)和額葉為中心的相關(guān)腦區(qū)功能交流異常［65］，右側(cè)前扣帶回局部一致性地明顯降低可見于首發(fā)的抑郁癥患者［66］。而以扣帶回、頂葉、額葉等默認網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的異常變化可見于重度抑郁癥患者［67］。這些精神疾病與FD在中樞病理特征上均呈現(xiàn)了以“邊緣系統(tǒng)”為主的腦區(qū)變化。有研究者提出，這些異常激活的腦區(qū)與調(diào)節(jié)精神情志的中樞5-羥色胺能通路有重疊，進一步表明FD的發(fā)生發(fā)展過程與精神情志因素變化關(guān)系密切。fMRI顯示，與健康人相比，F(xiàn)D患者邊緣系統(tǒng)、島葉和前額葉的腦區(qū)功能活動有差異，扣帶回及前額葉等區(qū)域的同步一致性功能活動越活躍，其抑郁癥狀越嚴(yán)重［63］。FD癥狀較重階段，負性情緒對前扣帶回等腦區(qū)活動的影響更明顯［68］。FD患者大腦分布區(qū)域的前額葉、后扣帶回及頂葉下皮質(zhì)均少于健康者，這些腦內(nèi)結(jié)構(gòu)功能的紊亂與焦慮抑郁情緒有關(guān)［69］。FD作為典型的身心疾病，會出現(xiàn)與情緒調(diào)控密切相關(guān)的扣帶回、島葉、額葉的腦區(qū)變化。邊緣系統(tǒng)作為“內(nèi)臟腦”，調(diào)節(jié)胃腸道感覺運動、調(diào)控情緒變化，是FD的重要中樞相應(yīng)腦區(qū)。

4 FD證候客觀化研究

不同證型的FD患者存在胃腸道及精神心理因素的差異。參照《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》將FD分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯雜證等5種不同證候類型［70］。研究顯示，與肝胃不和型FD相比，脾虛氣滯型FD患者尼平消化不良指數(shù)的評分顯著增高，腦腸肽Ghrelin水平顯著降低［71］；與脾虛氣滯證及脾陽虛證患者比較，脾虛濕阻證的FD患者最大飲入量降低，近端胃、遠端胃半排空時間延長［72］。不同證型FD患者采用抑郁、焦慮、生活質(zhì)量調(diào)查等量表進行評分，肝氣郁結(jié)證組精神心理障礙比例最高、生活質(zhì)量評分明顯降低［73］。以上研究均證實，不同證型FD患者在消化不良癥狀、生活質(zhì)量、情感狀態(tài)及血漿腦腸肽方面均存在差異。

以邊緣系統(tǒng)為主的腦區(qū)可能是不同證型FD患者腦功能活動的主要差異腦區(qū)。現(xiàn)代研究認為，以肝失疏泄、脾失健運為基本病機的疾病可表現(xiàn)以腦-腸軸功能紊亂為主的病理變化［74］，即腦腸肽這一直接參與胃腸功能及情緒調(diào)節(jié)的物質(zhì)可視為肝脾相關(guān)的現(xiàn)代生物化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。邊緣系統(tǒng)在腦-腸軸中處于核心地位，參與腦-腸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系［75］，可影響胃腸道功能，同時參與認知功能及情緒處理［76］，是調(diào)控胃腸道與情感反應(yīng)的高級整合中樞，其調(diào)控功能與“肝主疏泄”生理功能可能一致。研究顯示，針刺肝經(jīng)原穴太沖可引起前額葉、扣帶回為主的邊緣系統(tǒng)和皮層下結(jié)構(gòu)的激活［77］。在肝氣郁結(jié)證與腎陽虧虛證心理性勃起功能障礙（erectile dysfuntion，ED）患者腦功能活動差異研究中，肝氣郁結(jié)型ED可出現(xiàn)腦島、扣帶回、尾狀核、額眶區(qū)等腦區(qū)的腦功能活動增高，二者靜息狀態(tài)腦功能活動差異性腦區(qū)主要集中在情緒與認知相關(guān)腦區(qū)［78］。因此，在FD是否伴有肝氣郁結(jié)不同證型的辨識中，可能也會呈現(xiàn)以邊緣系統(tǒng)為主的不同腦區(qū)變化，基于腦功能成像技術(shù)進一步研究FD不同證型腦功能變化，有助于明確不同證型FD的中樞機制，為中醫(yī)“證”的客觀化研究提供了新的思路與借鑒。

5 結(jié)語

FD是由生物-心理-社會綜合因素引起的胃腸道與腦互動異常的疾病。肝氣郁滯可引起腦-腸軸功能失衡，引發(fā)胃腸動力和感覺異常。從中醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，情緒-心理因素在FD的發(fā)生、進展和持續(xù)中的重要作用已基本形成共識。從肝論治、調(diào)暢氣機，配合抗焦慮抑郁藥物，中西醫(yī)并重，改善與糾正FD患者的精神心理狀態(tài)已成為治療FD的重要方面。

研究證實，精神心理因素可能通過腦-腸軸引起FD患者大腦結(jié)構(gòu)、功能及其皮層代謝的改變。目前，F(xiàn)D主要異常腦區(qū)集中在扣帶回、島葉、丘腦等與調(diào)控胃腸運動和情緒密切相關(guān)的部位。這也為臨床治療過程注重調(diào)整患者的情緒和心理狀態(tài)，以改善臨床療效提供了客觀依據(jù)。神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展更加深入地闡明FD中樞機制，為FD中醫(yī)證型的客觀化研究提供依據(jù)和方向。但腦神經(jīng)活動是多維的，F(xiàn)D的中樞病理機制并不是完全獨立的。FD患者大腦結(jié)構(gòu)的改變是FD發(fā)生發(fā)展的結(jié)果，還是存在這些腦結(jié)構(gòu)變化的患者更容易罹患FD？FD與中樞神經(jīng)之間的雙向調(diào)節(jié)機制有待于進一步研究，如何更好地應(yīng)用神經(jīng)影像、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)，整合邊緣系統(tǒng)與大腦情緒和內(nèi)臟感覺、運動的相關(guān)腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)，進一步挖掘不同證型FD中樞響應(yīng)的靶向腦區(qū)，有望成為今后探討FD防治機制的重要研究方向。