萬古霉素致遲發(fā)型藥物熱合并白細胞與血小板減少

余英琳，彭懷東（廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，廣州 510260）

1 病例資料

患者，女，64歲，因“左足皮膚高分化鱗狀細胞癌合并皮膚感染”于2018年3月5日入院治療。患者10年前開始出現(xiàn)左足皮膚反復破潰、滲血，2015年8月于外院診斷為左足皮膚高分化鱗狀細胞癌，多次使用紫杉醇和奈達鉑化療，2017年7月開始行放射治療，至本次入院時放療療程仍未結(jié)束。患者既往有高血壓病6年，近半年規(guī)律服用比索洛爾（2.5 mg）聯(lián)合氨氯地平（5 mg qd）治療，血壓控制可。患者無藥物過敏史，個人史、家族史亦無特殊。入院體格檢查：體溫36.7℃，脈搏91次·min，呼吸20次·min，血壓109/71 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體質(zhì)量71 kg。患者左足根部腫脹、潰爛，創(chuàng)面大小約4 cm×5 cm，表面有少量膿苔，可見肌肉，肢端感覺、血液循環(huán)及運動正常。血常規(guī)示：白細胞（WBC）5.20×10·L，中性粒細胞（NEUT）3.50×10·L，紅細胞（RBC）3.70×10·L，血 小 板（PLT） 242×10·L，淋巴細胞（LYMPH）1.00×10·L。肝功能、腎功能、電解質(zhì)檢查大致正常。胸片提示：右下肺肺大皰。心電圖檢查無明顯異常。

患者于2018年3月8日硬外麻下行“左大腿下1/3截肢術(shù)”，手術(shù)順利，3月8日至3月9日使用頭孢哌酮他唑巴坦2.5 g ivd bid抗感染治療。患者術(shù)后一般情況良好，切口輕度紅腫并有少量滲血、滲液。3月14日患者出現(xiàn)發(fā)燒，最高體溫38.7℃，切口滲血、滲液，邊緣紅腫，臨床醫(yī)師考慮脂肪液化和感染可能，再次給予頭孢哌酮他唑巴坦2.5 g ivd bid治療，并拆開切口引流換藥，取滲液做細菌培養(yǎng)。3月16日切口滲液培養(yǎng)提示有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）生長（+++），對替加環(huán)素、萬古霉素、利福平、利奈唑胺、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑等藥物敏感。予停用頭孢哌酮他唑巴坦，改為萬古霉素1 g ivd q12 h治療。患者3月16日最高體溫38.1℃，血常規(guī)：WBC 5.74×10·L，NEUT 4.02×10·L，RBC 3.30×10·L，PLT 271×10·L。 患者使用萬古霉素后發(fā)燒癥狀改善，3月17日后未再出現(xiàn)明顯發(fā)熱，切口仍有較多滲出液，邊緣紅腫，臨床醫(yī)師考慮切口液化壞死，于3月21日行床邊切口清創(chuàng)術(shù)，術(shù)后使用VSD負壓引流，可引流出少量乳白色膿液。3月21日患者血常規(guī)：WBC 6.10×10·L，NEUT 4.09×10·L，RBC 3.40×10·L，PLT 353×10·L。復查肝功能、腎功能、電解質(zhì)大致正常。

患者3月24日下午突發(fā)寒顫，體溫39.3℃，心率100次·min，血壓144/75 mmHg，予急查血常規(guī)、血培養(yǎng)，給予復方氨基比林注射液2 mL肌內(nèi)注射1 h后體溫可降至正常。檢查結(jié)果回報血常規(guī)：WBC 3.53×10·L，NEUT 2.75×10·L，RBC 3.50×10·L，PLT 277×10·L。3月25日下午患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫40.0℃，并伴有寒顫、心悸（心率110次·min）等癥狀，再次抽血送培養(yǎng)，給予復方氨基比林注射液肌內(nèi)注射和冰敷后體溫降至37.8～38.3℃，血常規(guī)：WBC 2.70×10·L，NEUT 2.20×10·L，RBC 3.50×10·L，PLT 127×10·L。3月26日患者仍有發(fā)燒，體溫維持在37.6～39.6℃。3月27日最高體溫39.4℃，血常規(guī)：WBC 1.56×10·L，NEUT 1.00×10·L，RBC 3.20×10·L，PLT 76×10·L。3月24日和3月25日血培養(yǎng)回報陰性。患者高熱時伴寒顫，不發(fā)燒時精神狀態(tài)好、食欲正常，無咳嗽、咳痰、流涕、咽痛，無腹痛、腹瀉，無肌肉關(guān)節(jié)疼痛，無尿頻、尿急、尿痛。左足截肢切口皮膚仍有輕度紅腫，停留引流管有少許乳白色膿液流出，無明顯熱、痛感。3月28日查降鈣素原（PCT）為0.26 μg·L。綜合患者治療過程、醫(yī)囑和檢查資料，考慮萬古霉素導致藥物熱合并白細胞、血小板下降的可能性大，于3月28日上午停用萬古霉素，下午最高體溫38.8℃，3月29日熱峰下降至37.8℃，3月30日后未出現(xiàn)發(fā)燒。患者3月28日使用重組人粒細胞集落刺激因子200 μg ih一次，3月29日血常規(guī)示：WBC 20.97×10·L，NEUT 17.41×10·L，RBC 3.20×10·L，PLT 121×10·L，4月2日復查血常規(guī)：WBC 8.68×10·L，NEUT 5.29×10·L，RBC 3.40×10·L，PLT 355×10·L。之后，患者切口逐漸愈合，3月28日后未再使用萬古霉素治療，也未再次出現(xiàn)明顯發(fā)燒（體溫＞38.0℃）及白細胞、血小板下降。

本例患者因截肢術(shù)后切口感染、切口滲液培養(yǎng)出MRSA而使用萬古霉素治療，在用藥第9日開始出現(xiàn)高熱，發(fā)燒時伴寒顫，時間均出現(xiàn)在下午，經(jīng)對癥處理后體溫降低，同時患者的白細胞、血小板進行性下降，排除了敗血癥、肺部感染、腫瘤復發(fā)、血液病等相關(guān)診斷后，懷疑為萬古霉素所致，停藥后患者發(fā)燒癥狀在48 h內(nèi)改善，5 d后復查白細胞、血小板均恢復至正常水平。患者出現(xiàn)高熱、白細胞和血小板下降與萬古霉素的使用有時間相關(guān)性，停藥后逐漸恢復，可判斷為使用萬古霉素所致。

2 討論

萬古霉素導致藥物熱、白細胞和/或血小板下降與嚴重感染導致的發(fā)燒、血細胞下降難以區(qū)分，缺乏特異性檢測方法，通常依靠排除性診斷，容易誤診。文獻報道萬古霉素引起藥物熱常發(fā)生在初次用藥后的7～14 d，多為遲發(fā)型藥物熱，一般為中度以上發(fā)燒，可高達40℃，停藥后體溫一般在48 h內(nèi)降為正常。其機制為抗原抗體復合物激動吞噬細胞釋放內(nèi)源性致熱源所致，發(fā)生率不詳。萬古霉素導致白細胞及中性粒細胞減少的發(fā)生率在2%左右，通常出現(xiàn)在用藥1周以后，多合并發(fā)燒并且在停藥后2～5 d內(nèi)自行恢復，使用粒細胞集落刺激因子能迅速改善粒細胞缺乏癥。萬古霉素導致血小板減少癥的發(fā)生率尚不清楚，發(fā)生機制通常認為是藥物依賴性特異質(zhì)高敏反應，當致敏藥物存在時，刺激機體產(chǎn)生抗血小板抗體（PAIgG），該抗體的Fab片段與血小板膜上的相關(guān)抗原特異性結(jié)合，暴露出Fc片段并與巨嗜細胞的Fc受體結(jié)合，引起血小板被吞噬破壞。血小板下降一般在初次用藥后1～2周開始出現(xiàn)，停藥后1周左右可恢復正常，但藥物依賴性抗體會在體內(nèi)持續(xù)多年，因此對于發(fā)生過萬古霉素致血小板減少的患者，應避免再次使用該藥。

本例患者使用萬古霉素后出現(xiàn)發(fā)熱、白細胞及血小板下降的時間和停藥后恢復時間與文獻報道基本一致。萬古霉素導致藥物熱合并白細胞減少較常見，同時合并血小板減少尚未見文獻報道，臨床上如能及時發(fā)現(xiàn)，停藥后通常不會造成嚴重的后果。本例警示，對使用萬古霉素治療的患者，應定期監(jiān)測血常規(guī)，特別是用藥1周以后出現(xiàn)高熱、白細胞和/或血小板下降的患者，除排查感染控制不佳外，還應考慮萬古霉素導致不良反應的可能。