基于FAERS數據庫的司維拉姆和碳酸鑭不良事件信號挖掘研究

吳攀，舒亞民，何緒成，劉艷鑫，陳力（1. 四川大學華西第二醫院 藥學部/循證藥學中心，成都1001；2. 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 1001；3. 邛崍市婦幼保健計劃生育服務中心藥劑科，成都1130；. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 30030；. 彭州市第二人民醫院藥劑科，成都 1193；. 彭州市人民醫院藥學部，成都 11930）

高磷血癥是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），尤其是CKD后期最常見的并發癥之一，是誘發患者機體出現軟組織鈣化、礦物質代謝異常、血管轉移性鈣化以及甲狀旁腺功能亢進的重要因素。隨著對血清磷代謝紊亂研究的深入，目前認為高磷血癥是CKD增加患者發病率、住院率和病死率的重要風險因素。CKD患者均需口服磷結合劑以減少腸道磷吸收，但傳統磷結合劑為含鈣、鋁的復合物，不良反應（ADR）多。近年來，不含鈣和鋁的新型磷結合劑，司維拉姆和碳酸鑭越來越多地被用于臨床。相關研究顯示，司維拉姆可有效降低終末期腎病維持性透析患者的血磷水平，且不升高血鈣，并降低鈣磷沉積水平，是一種理想的降磷藥物，ADR以胃腸道反應多見，如便秘、消化不良、食欲不振等。碳酸鑭長期應用于高磷血癥的維持性血液透析患者，能有效地將血磷水平控制在腎臟病生存質量指導（kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI）臨床實踐指南推薦的目標范圍，ADR少且輕微，還能降低成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）和甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平，且不引起血鈣的蓄積。但由于司維拉姆和碳酸鑭在國內上市時間短，相關藥品不良事件（adverse event，ADE）多為個案報道或者病例系列報道，缺乏大規模上市后安全性再評價研究。本研究擬通過數據挖掘技術對新型磷結合劑司維拉姆和碳酸鑭上市后的ADE報告進行信號檢測和分析，探索 ADE發生的狀況和一般規律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據來源于美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）。FAERS 數據報告者為醫務工作者或用藥患者，多為自發呈報，主要收集發生在美國境內外用藥相關的自發性安全報告及上市后臨床研究報告。FAERS 數據庫自2004年開始對外公開，其數據每季度進行更新。本研究主要提取FAERS 數據庫中 2015年第一季度至2020年第四季度共24個季度的ADE報告；排除重復報告后，共得到“首要懷疑藥物”的相關報告27 335 800例，從中篩選出首要懷疑藥物為司維拉姆、碳酸鑭的報告分別2414、1232例。

1.2 方法

本研究采用報告比值比法（ROR法）和綜合標準法（MHRA法）分別計算ROR值和比例報告比值（PRR），并篩選潛在ADE信號。將ROR法中95%

CI

下限大于1且報告數不少于3例的事件和MHRA法中PRR＞2、

χ

＞4且報告數不少于3例的事件定義為ADE信號。

本文采用國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應術語集的首選系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred term，PT），對每例報告的ADR名稱按照系統和器官進行規范化編碼，可有效減少因ADR報告術語不同導致的差異性，從而提高研究的準確度和可信度。

1.3 數據處理

使用Microsoft Excel 2010軟件進行統計，并對標準化后的結果進行統計和計算。

2 結果

2.1 ADE基本信息

2015年第一季度至2020年第四季度由司維拉姆引起的ADE涉及970例患者，其中男性患者376例，女性患者125例，性別不詳469例。在已知年齡的患者中，60歲以上的患者共398例，占比最大的為消費者；報告國家前五位分別是美國、日本、法國、中國、以色列。

2015年第一季度至2020年第四季度由碳酸鑭引起的ADE涉及531例患者，其中男性患者197例，女性患者122例，性別不詳212例。在已知年齡的患者中，占比最大的為60歲以上的患者；在報告者職業中，最多的為消費者；報告國家前五位分別是日本、美國、意大利、德國、中國。詳見表1。

表1 司維拉姆及碳酸鑭相關ADE報告基本信息
Tab 1 Basic information of sevelamer and lanthanum carbonate related ADE reports

信息 分類 司維拉姆 碳酸鑭上報數/例構成比/% 上報數/例構成比/%性別 女 125 12.89 122 22.98男376 38.76 197 37.10不詳 469 48.35 212 39.92年齡組18歲以下 17 1.75 23 4.33 18～60歲 213 21.96 58 10.92 60歲以上 398 41.03 141 26.55不詳 342 35.26 309 58.19報告者 不清楚 20 2.06 13 2.45健康專家 35 3.61 17 3.20藥師 69 7.11 49 9.23醫師 171 17.63 87 16.38其他健康專家 293 30.21 106 19.96消費者 382 39.38 259 48.78年份 2015 262 27.01 97 18.27 2016 126 12.99 123 23.16 2017 161 16.60 97 18.27 2018 190 19.59 110 20.72 2019 156 16.08 51 9.60 2020 75 7.73 53 9.98國家（前五位） 美國 677 69.79 日本 229 43.13日本 127 13.09 美國 223 42.00法國 20 2.06 意大利 18 3.39中國 17 1.75 德國 13 2.45以色列 17 1.75 中國 9 1.69

2.2 司維拉姆與碳酸鑭ADE信號挖掘結果

對檢索到的司維拉姆數據進行篩選后，得到有ADE信號的報告1278例，共121種；對檢索到的碳酸鑭數據進行篩選后，得到有ADE信號的報告643例，共64種，兩藥報告數居前20位的相關結果見表2。

表2 司維拉姆、碳酸鑭信號數前20位排序
Tab 2 Top 20 signals of sevelamer and lanthanum carbonate

注（Note）：為說明書中未提及的 ADE（ means ADE not mentioned in the instruction）。

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2.3 ADE信號累及系統器官比較

根據MedDRA的SOC對有信號的PT進行SOC分類排序，其中司維拉姆有信號的SOC為19個，碳酸鑭有信號的SOC為17個，兩藥ADE信號累及系統見表3。

表3 司維拉姆、碳酸鑭導致ADE信號累及系統
Tab 3 ADE signals of systems/organs involved from sevelamer and lanthanum carbonate

SOC司維拉姆 碳酸鑭報告數 構成比/% 報告數 構成比/%胃腸系統疾病 508 39.75 239 37.17全身性疾病及給藥部位各種反應 137 10.72 95 14.77各類檢查 129 10.09 130 20.22各類損傷、中毒及操作并發癥 118 9.23 56 8.71各種手術及醫療操作 106 8.29 － －代謝及營養類疾病 66 5.16 20 3.11感染及侵染類疾病 55 4.30 22 3.42心臟器官疾病 54 4.23 7 1.09呼吸系統、胸及縱隔疾病 21 1.64 14 2.18血管與淋巴管類疾病 18 1.41 3 0.47產品問題 16 1.25 20 3.11良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）15 1.17 18 2.80社會環境 8 0.63 － －內分泌系統疾病 7 0.55 － －腎臟及泌尿系統疾病 5 0.39 3 0.47肝膽系統疾病 5 0.39 3 0.47皮膚及皮下組織類疾病 4 0.31 － －血液及淋巴系統疾病 3 0.23 3 0.47各類神經系統疾病 3 0.23 3 0.47各種肌肉骨骼及結締組織疾病 － － 4 0.62免疫系統疾病 － － 3 0.47

2.4 ADE信號胃腸系統疾病比較

根據MedDRA 術語集中的高位組語（HLGT）對有信號的PT進行胃腸系統疾病HLGT分類排序，其中司維拉姆、碳酸鑭有信號的胃腸系統疾病HLGT均為11個，詳見表4。

表4 司維拉姆、碳酸鑭導致ADE件信號胃腸系統疾病累及系統Tab 4 ADE signals of sevelamer and lanthanum carbonate in gastrointestinal disorders

胃腸系統疾病HLGT 司維拉姆 碳酸鑭報告數構成比/%報告數構成比/%胃腸系統出血（不另分類） 134 26.38 16 6.69胃腸道系統癥狀和體征 119 23.43 38 15.90胃腸潰瘍及穿孔 102 20.08 62 25.94胃腸系統炎癥 63 12.40 17 7.11胃腸運動及排便狀況 34 6.69 27 11.30胃腸類疾?。ú涣矸诸悾?20 3.94 33 13.81胃腸良性腫瘤類 14 2.76 － －胃腸系統血管疾病 12 2.36 3 1.26吸收不良類疾病 4 0.79 － －憩室類疾病 3 0.59 3 1.26肛門和直腸類疾?。ú涣矸诸悾?3 0.59 － －胃腸道狹窄及梗阻類疾病 － － 33 13.81腹膜及腹后膜類疾病 － － 4 1.67牙齒和牙齦類疾病 － － 3 1.26

3 討論

3.1 ADE發生的人群特點

本研究中由司維拉姆引起的ADE共涉及970例患者，其中女性患者占12.89%，男性患者占38.76%；由碳酸鑭引起的ADE共涉及531例患者，其中女性患者占22.98%，男性患者占37.1%；兩藥導致的ADE涉及人群中男性占比皆高于女性。年齡方面，60歲以上的患者占比均較高，提示中老年患者在使用司維拉姆或碳酸鑭時更容易發生ADE，應謹慎選擇。

3.2 ADE信號分析

本研究所得到的司維拉姆和碳酸鑭 ADE 信號與已知的安全性信息基本一致，主要集中在胃腸系統疾病，并且與藥品說明書收錄基本相同，說明本研究具有一定的可信度。但兩藥 ADE 也各有不同之處，例如，司維拉姆的特異ADE信號為皮膚及皮下組織類疾?。ㄆつw潰瘍）和內分泌系統疾?。谞钕俟δ軠p退癥）；碳酸鑭的特異ADE信號為各種肌肉骨骼及結締組織疾?。ň捉兰膊。┖兔庖呦到y疾?。ㄈ鉅盍霾。?。提示存在這些系統疾病的患者應注意個體化給藥。

信號強度靠前的且未收錄在說明書中的信號，司維拉姆包括腸內晶體沉積、高磷酸血癥、動靜脈瘺部位并發癥等；碳酸鑭包括檢出殘留藥品、腸胃結石、胃癌、胃潰瘍等。這些信號提示兩藥仍然可能存在尚未被充分認識的安全性問題，在今后臨床用藥中需要充分關注。

3.3 信號關聯性最強且說明書未提及的ADE

司維拉姆關聯性最強的新的ADE是腸內晶體沉積。國外有多個病例報道，司維拉姆在腸內晶體沉積而引起結腸憩室穿孔、胃腸道黏膜損傷、下消化道出血、腸梗阻等胃腸系統疾病。目前，藥物晶體引起的胃腸系統疾病的病理生理學還不是很清楚，可能是其降低了體外人腸上皮細胞的代謝活性并誘導了屏障功能障礙和細胞死亡。此外，藥物晶體觸發了中性粒細胞和單核細胞胞外陷阱的釋放。有報道指出停用司維拉姆后，胃腸道癥狀（如胃腸道出血和腹痛）和黏膜損傷似乎可以恢復。對于有腹部大手術史或慢性便秘史的患者應盡可能避免使用司維拉姆治療，因為嚴重胃腸道并發癥的風險很高。因此臨床使用司維拉姆應注意仔細詢問患者的既往史，避免嚴重胃腸道并發癥的發生。

碳酸鑭關聯性最強的新的ADE為檢出殘留藥品。有報道指出鑭可以在肝臟和骨骼中蓄積，然而目前尚缺乏碳酸鑭對肝臟和骨不良影響的證據。一項在60名日本患者中進行的研究發現，大約40%的透析患者中存在鑭沉積，主要集中在胃部。相關研究結果表明，鑭沉積會導致胃黏膜損傷，但鑭沉積與黏膜損傷的因果關系及機制有待進一步研究。鑭沉積引起的慢性炎癥是否是胃癌發展的危險因素也是一個重要的問題。有報道稱，早期胃癌患者在胃黏膜中發現有鑭沉積。因此提示臨床長期使用碳酸鑭時應對患者定期進行胃鏡檢查，避免鑭沉積導致胃黏膜損傷甚至胃癌的發生。

3.4 兩藥ADE比較

本研究發現，司維拉姆和碳酸鑭共同的ADE集中在胃腸系統疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應和各類檢查。

在胃腸系統疾病中，由于司維拉姆對腸道中其他生物分子的非特異性吸附，可能會損害胃腸道中脂溶性維生素 D、E和K的吸收，從而影響胃腸道系統。而碳酸鑭致胃腸道不良反應的機制尚不明確，但鑭在胃腸道吸收量很低，且藥物本身不透明，藥片殘留后腹部 CT 可見不透明狀影，提示患者出現直腸出血、大便嵌頓、結腸穿孔可能與患者服用碳酸鑭后，藥片在胃和小腸與磷相結合，形成不溶性復合物，增強結腸內壓力相關。對司維拉姆和碳酸鑭胃腸系統疾病進行HLGT分類報告數排序，司維拉姆中排第一的是胃腸系統出血（不另分類），碳酸鑭排第一的是胃腸潰瘍及穿孔；比較司維拉姆和碳酸鑭胃腸系統疾病的特異ADE，司維拉姆為胃腸道狹窄及梗阻類疾病、腹膜及腹后膜類疾病、牙齒和牙齦類疾病。碳酸鑭為胃腸良性腫瘤類、吸收不良類疾病、肛門和直腸類疾病（不另分類）。在患者合并以上胃腸系統基礎疾病時，應避免使用該類藥物或在用藥過程中加強用藥監護，關注患者是否出現相關癥狀，同時，與其他可能出現相同 ADR 的藥物聯合使用時，也應注意是否會增加 ADR 的發生風險。

在全身性疾病及給藥部位各種反應中司維拉姆和碳酸鑭致ADE信號報告數最多的都是死亡，這可能與原發疾病相關。

在各類檢查中報告數最多和信號強度最強的ADE，司維拉姆是腸內晶體沉積，而碳酸鑭是檢出殘留藥品。這與信號關聯性最強且說明書未提及的ADE相一致。

3.5 研究局限性

說明書收錄的 ADR是在理想情況下通過病例對照研究、隊列研究等臨床研究得到的，存在受試者有嚴格的納入條件、研究樣本量少、治療時間有限和難以發現罕見ADR等缺點，上市前臨床試驗難以獲取各藥品完整的安全性信息，而上市后 ADR 信號檢測可以部分彌補上述缺點。本研究正是通過對大量 ADE自發上報數據庫進行信號挖掘，更能反映出藥品上市后的安全性，對減少患者 ADE 的發生具有重要意義。但是需要注意的是，FAERS 數據庫本身具有一定的局限性：FAERS以歐美人群的數據為主，存在人種差異，故不一定能夠真實反映中國用藥人群的ADE 發生情況；其次，FAERS 是不良事件報告庫，其事件的發生缺乏與藥品的相關性評價；同時，FAERS 數據庫屬于自發呈報系統，其中部分ADE 報告可能帶有隨意性和偏倚，低報、漏報、內容不完整性等也會對結果造成影響。此外，由于 FAERS 數據庫中的數據沒有藥物使用人群的總數，因此只能對藥物與不良事件之間的關聯強度進行測算，而無法統計不良事件的發生率。本研究挖掘到的不良事件信號僅表示研究藥物與該信號存在統計學的關聯性，但在臨床選用藥物時仍需進一步的臨床試驗研究。目前，數據挖掘技術還無法替代藥物流行病學和傳統統計方法在臨床上的應用，因此本研究得出的結果僅供臨床決策作為參考。

4 結論

本研究利用ROR 法和MHRA 法對司維拉姆和碳酸鑭的相關報告進行數據挖掘，獲得的常見ADE信號及其累及系統與說明書具有一致性，證實了本研究方法的可靠性。司維拉姆和碳酸鑭發生ADE 累及的主要系統集中在胃腸系統疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應和各類檢查，且有各自特異的ADE提示臨床在使用兩藥時應該注意有相應病史的患者，注意個體化給藥，為臨床用藥提供參考，有利于促進臨床合理用藥。