術(shù)后認(rèn)知功能障礙炎癥機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展

劉瑩，張麗婭，張丹丹，王立偉

（1.徐州市傳染病醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州221004；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海 201203；3.徐州市中心醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州 221009）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術(shù)前無(wú)認(rèn)知功能障礙患者在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的包括學(xué)習(xí)、記憶、情感、執(zhí)行力、注意力、判斷力等認(rèn)知功能、精神活動(dòng)、社交能力等下降。通常POCD患者會(huì)出現(xiàn)記憶力和注意力下降，可通過神經(jīng)心理學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。

POCD的致病因素多且復(fù)雜，臨床較公認(rèn)的POCD危險(xiǎn)因素包括：老齡、應(yīng)激反應(yīng)、圍術(shù)期患者精神狀態(tài)、低血壓、心臟手術(shù)、微血栓、圍術(shù)期電解質(zhì)紊亂、麻醉方式、基因等。目前，POCD的病理生理機(jī)制仍不明確。國(guó)內(nèi)外眾多關(guān)于POCD的研究圍繞年齡、受教育程度、睡眠紊亂、炎癥應(yīng)激、圍術(shù)期麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)人體的影響、術(shù)后疼痛及環(huán)境因素與POCD是否存在關(guān)聯(lián)性展開。手術(shù)的類型對(duì)POCD影響明顯，心臟手術(shù)尤其體外循環(huán)手術(shù)的POCD發(fā)病率高，心臟手術(shù)術(shù)后POCD相關(guān)研究也相對(duì)較多。有研究表明，非心臟手術(shù)術(shù)后1周及3個(gè)月POCD的發(fā)生率均明顯升高[1]。有研究證實(shí)，年齡是POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，老年患者POCD發(fā)病率較高、術(shù)后記憶功能減退較常見。POCD多發(fā)于老年人，高齡可作為POCD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。老年P(guān)OCD患者常存在短期或長(zhǎng)期的術(shù)后并發(fā)癥，影響術(shù)后生活質(zhì)量。而部分輕度POCD的患者由于癥狀表現(xiàn)不明顯通常易被忽略。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙患者常出現(xiàn)記憶減退，在臨床工作中常有患者及家屬疑問手術(shù)及麻醉是否影響患者智力，尤其在小兒患者術(shù)前家長(zhǎng)極為憂心。因小兒語(yǔ)言表達(dá)能力欠缺，溝通困難，對(duì)POCD的診斷影響較大，常因發(fā)現(xiàn)不及時(shí)而延誤診治。小兒POCD的發(fā)生會(huì)影響小兒的神經(jīng)系統(tǒng)[3]，因此，小兒術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生也越來(lái)越引起重視。

通常認(rèn)為，POCD會(huì)延長(zhǎng)術(shù)后住院時(shí)間，降低患者術(shù)后生存質(zhì)量，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患者及家屬帶來(lái)生活困擾。POCD已然成為圍手術(shù)期亟需解決的問題之一。本文就目前POCD炎癥機(jī)制及生物標(biāo)記物研究的現(xiàn)狀做一綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 炎癥反應(yīng)與POCD

隨著對(duì)POCD研究的深入，越來(lái)越多的人認(rèn)為手術(shù)因素對(duì)POCD的影響比麻醉因素更大。手術(shù)因素對(duì)POCD的影響起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。圍術(shù)期的有創(chuàng)性操作或藥物等因素致使機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，這些促炎因子可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在海馬腦區(qū)引起一系列炎癥反應(yīng)，最終引起記憶和學(xué)習(xí)等功能受損。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)通過炎癥因子介導(dǎo)引起海馬功能變化，從而引起相關(guān)POCD。

1.1 手術(shù)引起外周炎癥反應(yīng)無(wú)菌性手術(shù)創(chuàng)傷與壞死細(xì)胞可釋放損傷相關(guān)模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP），并激活信號(hào)通路，促使多種炎癥因子釋放，進(jìn)而引起機(jī)體外周炎癥反應(yīng)。參與外周炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子、炎癥因子與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[2]。

1.2 炎癥反應(yīng)由外周侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥由外周侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要通過以下4種途徑：①在血腦屏障完整性受損傷時(shí)炎癥細(xì)胞因子透過血腦屏障；②部分炎癥因子可通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨越血腦屏障侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；③炎癥因子以與血腦屏障相應(yīng)受體結(jié)合的方式跨越血腦屏障；④小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，產(chǎn)生一系列促炎細(xì)胞因子、氧自由基等。

1.3 中樞炎癥反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞受外周固有免疫系統(tǒng)刺激后進(jìn)入激活態(tài)，產(chǎn)生多種炎癥因子，從而加劇中樞炎癥反應(yīng)。處于炎癥狀態(tài)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種功能減退，神經(jīng)生理活動(dòng)失調(diào)，從而影響學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)可塑性，最終發(fā)展為認(rèn)知功能障礙。

2 炎癥因子與POCD

2.1 免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）IgM作為一種感染性炎癥標(biāo)記物，在術(shù)前低水平的IgM可能是POCD的預(yù)測(cè)性標(biāo)記物之一。有研究提出，提高IgM水平或減少內(nèi)毒素炎癥反應(yīng)可改善心臟手術(shù)術(shù)后的認(rèn)知功能障礙[4]。

2.2 輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Thl7）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Treg）失衡Thl7和Treg均屬于CD4CF細(xì)胞，Thl7代表CD4CF細(xì)胞中的促炎亞群，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而Treg具有抗炎作用，參與機(jī)體免疫抑制、免疫耐受，對(duì)維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)、維持機(jī)體的炎癥狀態(tài)均具有重要作用[5]。

2.3 β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）Aβ是β淀粉前體蛋白的一種代謝產(chǎn)物，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，Aβ存在的濃度直接影響其作用的發(fā)揮，對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)毒性的影響與濃度相關(guān)。低水平的Aβ與高水平的Aβ發(fā)揮作用不同。低水平的Aβ可刺激未成熟神經(jīng)元分化，高水平的Aβ則引起原本成熟分化的神經(jīng)元中神經(jīng)細(xì)胞的缺失等神經(jīng)毒性作用。Aβ的過度沉積也是認(rèn)知功能下降的重要機(jī)制，Aβ的產(chǎn)生和沉積可引發(fā)POCD[6]。

2.4 促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和TNF-α大量研究證實(shí)，術(shù)后炎癥反應(yīng)引起血漿及中樞炎癥因子增多可引起POCD。手術(shù)和麻醉可以誘發(fā)IL-1β、IL-6和TNF-α等中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子水平的上調(diào)，引起中樞炎癥，進(jìn)而引起POCD[5]。過度表達(dá)的IL-6則會(huì)引起大腦膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷。外周血IL-6濃度與術(shù)后譫妄和遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙高度相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為，IL-6可能成為潛在的POCD生物標(biāo)記物。TNF-α是一種強(qiáng)促炎細(xì)胞因子，在免疫系統(tǒng)炎癥過程中發(fā)揮重要作用。TNF-α是手術(shù)創(chuàng)傷后免疫系統(tǒng)最先發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的炎癥因子，參與細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。TNF-α可誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，并通過介導(dǎo)外周突觸及中樞膠質(zhì)細(xì)胞免疫引起感覺和認(rèn)知功能障礙[7]。

2.5 高遷移率族蛋白1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）術(shù)后，由于應(yīng)激引起機(jī)體炎癥細(xì)胞因子增多，促使HMGB1釋放并激活。隨后，通過前饋機(jī)制，炎癥信號(hào)通路被激活狀態(tài)的HMGB1激活，這一過程同時(shí)會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生具有破壞性的氧化分子。有研究表明，海馬體在大腦功能分區(qū)中與人的記憶功能密切相關(guān)。任何形式的機(jī)體應(yīng)激均會(huì)引起海馬體中HMGB1表達(dá)的升高。在動(dòng)物研究中，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦海馬體及其周圍均可觀察到HMGB1的高表達(dá)。外周炎癥信號(hào)被HMGB1表達(dá)的升高改變，進(jìn)一步引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。從而在炎癥通路中，HMGB1的表達(dá)升高會(huì)影響術(shù)后認(rèn)知功能[8]。

2.6 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、S-100β蛋白CRP是一種非特異性急性炎癥反應(yīng)急性期非特異性指標(biāo)，主要由肝臟生成，因其特異性不高存在一定局限。當(dāng)機(jī)體因感染或遭遇創(chuàng)傷引起應(yīng)激而發(fā)生急性炎癥反應(yīng)時(shí)，CRP在血漿中明顯上升。機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下吞噬細(xì)胞充分發(fā)揮吞噬作用，積極清除病原微生物及損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞[5]，感染、外傷、炎癥等應(yīng)激情況下，均會(huì)引起C反應(yīng)蛋白過度表達(dá)[5]。無(wú)論是急性炎癥還是細(xì)菌感染，在全身炎癥反應(yīng)中，CRP檢測(cè)敏感性較高，CRP是中樞炎癥反應(yīng)標(biāo)記物之一，但特異性欠佳。高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是血漿中被認(rèn)為與認(rèn)知功能減退相關(guān)的一種CRP[5]。PCT為臨床常用的感染性疾病診斷指標(biāo)，對(duì)感染性疾病的診斷、發(fā)展監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)價(jià)均有重要價(jià)值。有研究顯示，COPD患者急性加重期CRP、PCT水平明顯升高，表明患者存在較高的炎癥反應(yīng)，此時(shí)對(duì)應(yīng)的抗炎因子水平較低，相反低水平CRP、PCT對(duì)應(yīng)的抗炎因子水平較高[9]。可見炎癥因子水平越高，抗炎因子水平越低，對(duì)應(yīng)的全身炎癥反應(yīng)程度越嚴(yán)重[9]。表明CRP、PCT與全身炎癥反應(yīng)程度具有相關(guān)性，CRP、PCT水平越高，全身炎癥反應(yīng)程度越嚴(yán)重[9]。S-100β蛋白是一種可促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的鈣結(jié)合蛋白。主要由中樞系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞生成分泌，可反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷情況，可作為神經(jīng)損傷的標(biāo)志物之一。S-100β蛋白的過度表達(dá)也會(huì)使神經(jīng)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元功能進(jìn)一步惡化。S-100β蛋白對(duì)預(yù)測(cè)POCD有一定的意義。有研究表明，術(shù)前CRP和S-100β水平濃度高的患者，可能存在POCD的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在術(shù)前向醫(yī)生咨詢，以便制訂最佳的醫(yī)療計(jì)劃[10]。

2.7 基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）POCD患者的血漿炎癥標(biāo)記物MMP9水平升高[5]，但相關(guān)研究較少，其與POCD相關(guān)性需進(jìn)一步研究，為潛在的POCD相關(guān)生物標(biāo)記物。

3 炎癥抑制與POCD

有研究證實(shí)，C反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6、IL-1β和膠質(zhì)細(xì)胞等,炎癥因子與POCD的發(fā)生具有高度的相關(guān)性[1]，但其具體作用機(jī)制、相互聯(lián)系尚未明確。炎癥因子單核吞噬細(xì)胞分泌的TNF-α，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集與黏附，引起并參與中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)。IL-6具有多方面的生物學(xué)功能，可由多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，并作用于多種細(xì)胞，在多種細(xì)胞之間發(fā)揮作用，主要參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)，可引起機(jī)體多種生理、病理反應(yīng)，并可影響術(shù)后認(rèn)知功能障礙[11]。IL-1β是趨化因子的一種，作為促炎細(xì)胞因子可引起中樞炎癥反應(yīng)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。局部低濃度具有免疫調(diào)節(jié)作用，而大量的表達(dá)則誘發(fā)內(nèi)分泌效應(yīng)。可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)，并參與大腦海馬功能的調(diào)節(jié)。

認(rèn)知功能障礙與炎癥因子之間具有高度相關(guān)性，這一觀點(diǎn)在有菌性感染所致的“病態(tài)行為學(xué)”動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和無(wú)菌性應(yīng)激的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均被證實(shí)，其意義表明無(wú)論是感染還是非感染引起的POCD均與相關(guān)炎癥因子升高密切相關(guān)。無(wú)菌手術(shù)引起的創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體高應(yīng)激狀態(tài)，同樣可引起相關(guān)炎癥因子的高表達(dá)。由此可見，無(wú)菌手術(shù)也是POCD重要原因之一。因此，通過各種方法減少圍術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，有意識(shí)的用藥拮抗無(wú)菌手術(shù)引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)抑制POCD的發(fā)生有一定的價(jià)值，這也從另一側(cè)面表明POCD炎癥機(jī)制的可能性。

4 降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平、改善POCD的常用藥物

4.1 右美托咪定右美托咪定作為鎮(zhèn)靜藥物常用于臨床麻醉中。右美托咪定為高選擇性腎上腺素能α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感過度興奮的作用。使用時(shí)可為患者制造接近生理狀態(tài)的睡眠，并具有保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、有效預(yù)防POCD的作用[1，11]。右美托咪定通過抑制炎癥因子并促進(jìn)抗炎因子釋放，可有效減輕機(jī)體應(yīng)激后的炎癥反應(yīng)，從而改善術(shù)后認(rèn)知功能。

4.2 烏司他丁蛋白酶抑制劑烏司他丁是一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白。烏司他丁可降低促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，下調(diào)高遷移率組框（high mobility group box，HMGB1）的表達(dá)[12]。有研究表明，烏司他丁通過抑制ERK信號(hào)通路可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13]。其可降低多種蛋白酶水平，清除氧自由基并抑制炎癥介質(zhì)的釋放，可有效減輕患者的炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)和微灌注，也可改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)，改善多器官血供，從而減少患者POCD的發(fā)生率[1]。

4.3 維生素D有研究證實(shí)，維生素D水平減少與潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）的發(fā)病、病情加重、炎癥反應(yīng)激活有關(guān)，患者維生素D水平降低，黏膜愈合率明顯降低，表明維生素D是潰瘍性結(jié)腸炎治療預(yù)后的影響因素，對(duì)UC治療預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。維生素D通過抑制T細(xì)胞并調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，在多種炎癥性疾病治療中均有重要意義。有研究表明術(shù)前維生素D缺乏與術(shù)后認(rèn)知障礙有關(guān)，其作用機(jī)制應(yīng)與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、控制炎癥反應(yīng)有關(guān)[15]。

4.4 益生菌健康人的腸道內(nèi)存在大量正常菌群，這些菌群在一般情況下處于平衡狀態(tài)，但當(dāng)這些菌群原有的平衡狀態(tài)被打破時(shí)，可能引發(fā)感染和炎癥反應(yīng)，部分由此引發(fā)的感染十分嚴(yán)重且治療困難。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，通過口服益生菌調(diào)理胃腸道菌群，改善神經(jīng)炎癥可預(yù)防非心臟手術(shù)POCD的發(fā)生[16]。

4.5 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥是一種非類固醇激素類抗炎藥物，具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等多種作用，且解熱、鎮(zhèn)痛效果顯著。在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性或非感染性的發(fā)熱以及緩解各種疼痛，效果確切，并可有效減輕術(shù)中及術(shù)后炎癥反應(yīng)[17]。目前，發(fā)現(xiàn)有環(huán)氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）兩種同工酶，前者為結(jié)構(gòu)型，后者為誘導(dǎo)型。通常認(rèn)為COX-2是最合適的抗炎癥反應(yīng)藥物靶點(diǎn)，COX-2抑制劑被廣泛應(yīng)用于臨床。

氟比洛芬酯作為超前鎮(zhèn)痛用藥或術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥均具有良好的鎮(zhèn)痛效果；同時(shí)，氟比洛芬酯可有效減少炎癥因子的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低POCD的發(fā)生率。高齡可視為POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而氟比洛芬酯可通過抗炎作用減少老年患者POCD的發(fā)生率。分析其原因可能與氟比洛芬酯抗炎止痛雙重效果有關(guān)，單一止痛對(duì)降低POCD發(fā)生效果可能并不明顯[18]。同是鎮(zhèn)痛藥，單一使用阿片類鎮(zhèn)痛藥則可能增加老年患者POCD發(fā)生率。術(shù)后單獨(dú)應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛是老年患者POCD誘發(fā)因素之一，其機(jī)制可能與局部κ-阿片樣物質(zhì)強(qiáng)啡肽的濃度增高有關(guān)。在預(yù)防POCD方面，術(shù)后鎮(zhèn)痛則并非只考慮止痛效果，抗炎效果等諸多因素均應(yīng)被考慮在內(nèi)。

5 展望

POCD的病因復(fù)雜且尚未完全明確，可能與患者年齡、受教育程度、自身基礎(chǔ)疾病、手術(shù)麻醉的影響、機(jī)體炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)。有研究者試圖從影像學(xué)著手發(fā)現(xiàn)POCD等多種意識(shí)狀態(tài)、精神疾病的影像學(xué)表現(xiàn)，部分研究已卓有成效。有些學(xué)者則在分子層面探索，從微觀的角度深度剖析POCD的發(fā)病機(jī)制。但目前為止，仍沒有確切診斷或預(yù)測(cè)意義的生物標(biāo)記物或檢查方法。值得注意的是，部分學(xué)者提出POCD可能是一種炎癥性疾病。POCD的發(fā)生伴隨炎癥因子的變化，而采用各種各樣的抗炎方法及藥物在不同程度上影響POCD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。中樞炎癥反應(yīng)作為POCD的重要影響因素，理應(yīng)被重視，這一觀點(diǎn)為進(jìn)一步研究POCD的藥物預(yù)防及治療提供了有力的支持，也更具有指導(dǎo)臨床用藥的實(shí)用性。在適當(dāng)時(shí)機(jī)針對(duì)合適靶點(diǎn)選用非甾體抗炎藥，有利于抑制及緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低應(yīng)激反應(yīng)，減少神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而降低POCD的發(fā)生率。除COX抑制劑外，有多種藥物可降低POCD的發(fā)生率。麻醉科常用的藥物中，右美托咪定已被大量基礎(chǔ)臨床驗(yàn)證具有降低譫妄發(fā)生率、改善認(rèn)知功能的作用。烏司他丁、維生素D、益生菌等藥物仍需進(jìn)一步研究以證實(shí)對(duì)POCD的作用。如何選擇適當(dāng)?shù)乃幬铩⑷绾芜x擇恰當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)等一系列問題仍需進(jìn)一步研究。除藥物應(yīng)用外，麻醉區(qū)域阻滯技術(shù)、硬膜外阻滯技術(shù)或分別聯(lián)合全麻技術(shù)、多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)的應(yīng)用也被認(rèn)為可能影響POCD。麻醉醫(yī)生應(yīng)當(dāng)為每位患者精心設(shè)計(jì)個(gè)體化的麻醉方案，需特別注意特殊人群的麻醉方案制訂。另外，POCD的發(fā)生與手術(shù)、麻醉密切相關(guān)，因此，圍術(shù)期的管理、充分的術(shù)前準(zhǔn)備、精準(zhǔn)麻醉、麻醉深度的控制、術(shù)中腦氧監(jiān)測(cè)、精細(xì)的手術(shù)操作等問題均需格外重視。