伊立替康聯合順鉑治療晚期結直腸癌的效果及對不良反應的影響

蔣雁，耿暉，歐陽先輝

（永州市第四人民醫院普外科，湖南 永州 425100）

結直腸癌是發生于大腸部位最常見的消化道惡性腫瘤，幾年來，隨著人們生活壓力的增大及生活習慣的改變，結直腸癌發病率呈明顯升高趨勢。早期結直腸癌無顯著性特征，患者確診時已發展至中晚期，其發病機制尚未完全明確，通常認為與高蛋白質飲食、食物中缺乏新鮮的蔬菜及維生素、大腸慢性炎性病變、結腸乳頭狀腺瘤、結腸息肉等因素有關，結直腸癌診斷并不困難，臨床治療原則是以手術為主的綜合治療[1]，化學藥物治療是結直腸癌綜合治療的一部分，對不能切除的結直腸癌的患者而言也是一種治療手段，化療過程中患者多有不同程度的骨髓抑制、胃腸道等不良反應，因此，需謹慎選擇藥物[2]。氟尿嘧啶類藥物是結直腸癌經典化療藥物，在此基礎上可以選擇伊立替康、鉑類、紫杉類等細胞毒類藥物及靶向藥物，單獨或聯合應用可以增強晚期結直腸癌的化療效果[3]。基于此，本研究選取84例晚期結直腸癌患者作為研究對象，旨在探討伊立替康聯合順鉑的治療效果及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年6月至2020年6月于本院進行化學療法治療的84例晚期結直腸癌患者作為研究對象，依據化療方案的不同分為對照組和研究組，每組42例。對照組男30例，女12例；年齡44～76歲，平均年齡（56.25±4.98）歲；體質量44～78 kg，平均體質量（64.08±1.75）kg。研究組男28例，女14例；年齡45～73歲，平均年齡（56.04±5.12）歲；體質量42～80 kg，平均體質量（65.87±1.82）kg。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

納入標準：經臨床診斷、影像學檢查結合病理組織檢查患者均確診為結直腸癌；預計生存期≥3個月；神志清晰，無精神疾病。排除標準：合并其他腫瘤患者；嚴重器質性疾病的患者；腫瘤發生腦轉移或肝臟轉移者。

1.2 方法對照組采用伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20040711）250 mg/m2+250 ml葡萄糖溶液靜脈滴注治療，時間為90 min。

研究組在對照組基礎上聯合順鉑治療，給予患者順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022236）+250 ml葡萄糖溶液靜脈滴注，時間為90 min。3周為1個療程，兩組均治療2個療程。

1.3 觀察指標比較兩組近期化療效果、遠期化療效果、化療前后血清ABC轉運蛋白超家族跨膜蛋白2（ABC transporter superfamily transmembrane protein 2，ABCG2）和成纖維細胞生長因子結合蛋白1（fibroblast growth factor binding protein 1，FGFBP1）水平及化療期間不良反應發生率。①近期化療效果。依據《實體瘤WHO療效標準》評估患者近期化療效果，標準如下：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），可測量腫瘤最大直徑縮小≥30%；病情穩定（stable disease，SD），病情介于PR和PD之間；病情進展（progressive disease，PD），腫瘤直徑增大＞25%或出現新病灶。治療總有效率=CR率+PR率。②遠期化療效果。中位進展期（time to tumor progression，TTP）又稱半數疾病進展期，表示有且只有50%的個體出現腫瘤增長或腫瘤原發灶轉移或發現新病灶的時間，是評價腫瘤遠期治療效果的重要指標之一。中位生存期（median survival time，MST）又稱半數生存期，表示有且只有50%的個體能活過此時間，是評價腫瘤遠期治療效果的重要指標之一。③ABCG2和FGFBP1。采集患者清晨空腹靜脈血，使用ELISA法測定患者化療前后的ABCG2和FGFBP1水平，試劑盒由上海華臣生物科技有限公司。④不良反應。包括骨髓抑制、惡心嘔吐及腹瀉。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期化療效果比較研究組近期化療總有效率為50.00%，顯著高于對照組的21.43%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期化療效果比較

2.2 兩組化療前后血清ABCG2和FGFBP1比較化療前，兩組ABCG2和FGFBP1水平比較差異無統計學意義；化療后，對照組FGFBP1水平低于化療前（P＜0.05），ABCG2水平與化療前比較差異無統計學意義，研究組ABCG2和FGFBP1水平均低于化療前，且低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組化療前后血清ABCG2和FGFBP1比較（±s，μg/L）

表2 兩組化療前后血清ABCG2和FGFBP1比較（±s，μg/L）

注：ABCG2，ABC轉運蛋白超家族跨膜蛋白2；FGFBP1，成纖維細胞生長因子結合蛋白1

組別對照組（n=42）研究組（n=42）時間化療前化療后t值P值化療前化療后t值P值t值化療前組間P值化療前組間t值化療后組間P值化療后組間ABCG2223.54±24.04218.47±16.361.1300.262220.68±23.68162.36±18.6712.5340.0010.5490.58414.6490.001 FGFBP143.81±8.6727.45±6.369.8600.00142.68±9.4114.63±5.8516.4060.0010.5720.5699.6150.001

2.3 兩組遠期療效比較研究組中位進展期和中位生存期均長于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組遠期療效比較（±s，月）

表3 兩組遠期療效比較（±s，月）

組別對照組研究組t值P值例數4242中位進展期5.01±0.548.06±0.3829.9350.001中位生存期9.35±1.2518.15±1.3231.3710.001

2.4 兩組不良反應發生率比較化療期間，兩組各不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表4。

表4 兩組化療期間不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

結直腸癌是胃腸道常見惡性腫瘤，多數在中年以上發病，好發于乙狀結腸、直腸及兩者相交處，其次為盲腸、升結腸、降結腸和橫結腸。近年來，結直腸癌發病率在我國有增高趨勢，患者早期癥狀并不明顯，中晚期可出現排便習慣及糞便性狀改變、腹痛、腹部包塊、腸梗阻及低熱、乏力、消瘦等全身癥狀，并伴隨其他部位的擴散轉移，對機體影響較大，應及時采取治療措施。晚期結直腸癌癌細胞會通過各種途徑轉移到其他部位，手術切除的機會較小，需要通過放化療殺死癌細胞，抑制病原灶和轉移灶，控制病情的發展，緩解患者的臨床癥狀，延長患者的生存周期[4-5]。

化學治療是結直腸癌綜合治療的一部分，以氟尿嘧啶為基礎藥物，聯合伊立替康、鉑類、紫杉類等細胞毒類藥物及靶向藥物進行化學藥物治療能顯著增強患者治療效果[6-7]。伊立替康是細胞毒類藥物，屬于半合成喜樹堿類，是一種廣譜抗腫瘤藥物，其作用機制是通過和DNA拓撲異構酶Ⅰ和DNA形成復合物，阻斷DNA重組從而促使DNA鏈斷裂，達到抑制腫瘤細胞增殖、殺死腫瘤細胞的目的[8]。順鉑又稱為順-雙氯雙氨絡鉑，是首個鉑類藥物，是臨床上應用最廣泛的腫瘤化療的主要藥物之一，順鉑能在胞內氯離子相對較低的情況下發生水化，雙氯配體會全部或其中一個發生解離，順鉑能以水合陽離子的形式與細胞內生物大分子結合形成璉間、鏈內交聯，或者蛋白質DNA交聯，從而破壞DNA的結構和功能[9]。無論是單獨使用還是與其他藥物聯合應用均能取得良好的抗癌效果。

本研究結果顯示，研究組近期化療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組中位進展期和中位生存期均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明伊立替康和順鉑聯合使用能夠協同發揮細胞毒作用[10]，其化療效果明顯優于單獨使用伊立替康，能有效延遲患者的生存周期，近、遠期療效均得到顯著改善。研究組化療后ABCG2和FGFBP1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組化療期間各不良反應發生率比較差異無統計學意義。ABCG2是ABC轉運蛋白家族成員之一，是一種P-糖蛋白，在維持細胞自身穩定和極易正常生理功能方面具有重要作用，隨著干細胞研究的逐漸深入，發現ABCG2與腫瘤干細胞的多藥抗性及腫瘤的發生和臨床治療密切相關，是導致化療不敏感的重要原因[11]。FGFBP1屬于成纖維細胞生長因子家族，在人肺癌組織和細胞系呈高表達，FGFBP1上調可促進腫瘤細胞的生長和新血管的發生，會加快腫瘤細胞的生長、增殖和轉移，研究組患者化療后ABCG2和FGFBP1水平較化療前明顯降低，說明伊立替康和順鉑聯合使用對ABCG2和FGFBP1具有下調作用，能減輕患者耐藥性的效用，抑制腫瘤的發展，對提高患者化療效果具有積極的意義[12]，且聯合用藥患者的不增加患者化療不良反應，且無交叉耐藥現象，是治療晚期結直腸癌的理想化學藥物方案。

綜上所述，伊立替康聯合順鉑治療晚期結直腸癌的效果明顯優于單獨使用伊立替康，能顯著增強患者近遠期化療效果，降低患者ABCG2和FGFBP1水平，且不增加患者化療不良反應，是治療晚期結直腸癌安全、有效的方案，值得臨床推廣應用。