創傷性凝血病危險因素的系統評價

阿永德，石夢真，白桑木措

青海省人民醫院，青海 810000

創傷性凝血病(trauma induced coagulopathy,TIC)是指由創傷引起的促凝血、抗凝血以及纖維蛋白溶解系統失衡，從而使機體出現以凝血障礙為主要表現的凝血障礙疾病[1]。研究表明，創傷病人TIC患病率可高達56%[2]。而凝血功能障礙所致TIC可能導致止血功能障礙，從而進一步導致出血、器官功能障礙和較差的臨床結局[3]。針對疾病危險因素進行干預可以顯著減少TIC的發生，探討TIC的危險因素對于疾病防治具有非常重要的意義，因此本研究采用Meta分析方法對各研究結果進行綜合分析，以期為臨床TIC的早期識別和防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Database)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library等數據庫，收集創傷病人發生TIC危險因素的病例-對照研究、隊列研究以及橫斷面研究，檢索時限從建庫至2021年3月，同時追溯原始研究以及二次研究中的相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞為創傷、損傷、創傷性凝血病、凝血功能障礙、凝血異常、危險因素、高危因素、預測因素等；英文檢索詞為：trauma*,injur*,trauma-induced coagulopathy,acute traumatic coagulopathy,resuscitation-associated coagulopathy,coagulopathy,blood coagulation disorder等，所有英文檢索詞同時使用單數、復數2種形式。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：

#1 blood coagulation disorder[MeSH]

#2 coagulopathy[Title/Abstract]OR trauma-induced coagulopathy[Title/Abstract]OR acute traumatic coagulopathy[Title/Abstract]OR resuscitation-associated coagulopathy[Title/Abstract]OR blood coagulation disorder[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 injuries[MeSH]

#5 trauma*[Title/Abstract]OR injur*[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 risk factor[Title/Abstract]OR affect*[Title/Abstract]OR influen*[Title/Abstract]OR predict*[Title/Abstract]

#8 #3 AND #6 AND #7

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究類型:病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究；②研究對象:創傷病人；③暴露因素:與TIC發生相關的危險因素，同一危險因素至少同時出現在2項及以上研究中；④結局指標:有明確診斷標準的TIC發生率。

1.2.2 排除標準

①重復發表文獻；②非中英文文獻；③無法獲取全文、數據計算有明顯錯誤、無法獲取相關數據的文獻；④綜述、系統評價等二次研究，個案報道或會議類文獻；⑤文獻質量過低：美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)評分<4分，紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分<4分的研究[4]。

1.3 文獻質量評價

由2名研究員獨立對納入研究進行偏倚風險評價并交叉核對。病例-對照研究和隊列研究采用NOS進行評價，NOS量表共9分，其中研究對象選擇共4分，組間可比性共2分，結果測量共3分；橫斷面研究采用AHRQ推薦的質量評價標準進行評價，該標準共11個條目，每個條目評為“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分[5]。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究員獨立篩選文獻并進行資料提取及交叉核對，如遇分歧則尋求第3方協助解決。資料提取內容為：①納入研究基本信息，如第一作者及發表時間、國家、研究類型等；②研究對象特征，如研究對象類型、年齡、樣本量等；③暴露因素細節；④偏倚風險評價要素；⑤結局指標，如診斷標準、測量時間、測量數據等。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。危險因素采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區間(CI)為效應量。結合χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)和I2定量判斷納入研究結果間的異質性，I2<50%時采用固定效應模型，I2≥50%時通過比較固定效應模型和隨機效應模型合并結果進行敏感性分析，2種模型結果差別不大則說明結果較穩健，采用隨機效應模型進行Meta分析，否則僅進行描述性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索數據庫獲得相關文獻3 400篇，其他方式檢索獲得3篇。經過查重、篩選及質量評價后最終納入文獻19篇[6-24]，其中1篇文獻[6]包括2項研究，因此共納入20項研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果(見表2～表4)

表2 納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果 單位：分

表3 納入隊列研究的偏倚風險評價結果 單位：分

表4 納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果 單位：分

2.4 Meta分析結果

2.4.1 部分危險因素與創傷病人TIC關系的Meta分析(見表5)

表5 部分危險因素與創傷病人TIC關系的Meta分析

2.4.2 乳酸

1項研究[23]顯示，乳酸是急診重癥創傷病人發生TIC的獨立危險因素。

2.4.3 堿剩余

1項研究[16]顯示，堿過剩(base excess,BE)<-8 mmol/L是多發傷病人發生ATC的獨立危險因素。

2.4.4 代謝性酸中毒

共納入2項研究[17,24]。1項研究[17]顯示，pH值<7.35是TIC發生的獨立危險因素。1項研究[24]顯示，HCO3-<22 mmol/L是多發傷病人發生TIC的獨立危險因素。

1181 Hydrogen medicine: research advance, controversy and challenges

2.4.5 血糖

共納入2項研究[12,21]。但由于該2項研究[12,21]比較的血糖水平不一致，故未進行數據合并，僅進行描述性分析，結果均顯示血糖增高是創傷病人發生TIC的危險因素。

2.4.6 大量液體輸入

共納入2項研究[13,18]。1項研究[13]指出，復蘇時總液體輸入量>4 L是單純性腦損傷病人發生急性創傷性凝血功能障礙(acute traumatic coagulopathy,ATC)的危險因素。1項研究[18]顯示，限制性液體復蘇是創傷病人發生TIC的保護因素。

2.5 敏感性分析(見表6)

表6 敏感性分析結果

3 討論

創傷是40歲以下人群死亡的主要原因，其中創傷性腦損傷是最常見的外傷致死原因[25]。世界衛生組織的一項報告顯示，每年約有580萬人死于創傷，占世界死亡人數的10%，幾乎每5 s就有1人因創傷而死亡[26]。TIC在創傷病人中很常見，而由于TIC的定義不一且與研究對象的納入標準不同等因素，其報告的發病率為10%～97%[8]。TIC是一種不局限于創傷部位的廣泛微血管出血的繼發性出血，可發生于創傷后的任何時間，根據病理性機制以及發生時間的不同，通常包括ATC和復蘇相關性凝血功能障礙(resuscitation-associated coagulopathy,RAC)[27]，是導致創傷后出血的重要機制之一[28]，從而使病人輸血需求增加、器官衰竭、死亡率增加[29]，且已有研究證明TIC是創傷病人預后不良的獨立危險因素，因此，早期識別TIC的危險因素對于降低創傷病人TIC的發生率意義重大[30]。

創傷的嚴重程度與創傷凝血功能障礙相關[31]。Cohen等[30]通過凝血酶原片段的增加證實了隨著病人創傷程度的加重，凝血酶產生的水平增加。Lustenberger等[7，11]僅針對創傷性腦損傷病人進行研究，得出頭頸部AIS評分為5分是TIC發生的獨立危險因素，與本研究結果一致。Dekker等[32]的研究中，伴有TIC的病人與未發生TIC的病人相比頭頸部AIS得分更高，即有更嚴重的腦損傷，但伴有和不伴有急性凝血病的病人的總ISS值和顱外ISS值相似，而ISS評分差別不大的結論與大多數研究結果存在差異，這可能與其研究樣本量較小有關。通常當病人的ISS評分>15分時，創傷就被定義為嚴重[28]。Maegele等[33]的研究中發現，發生凝血功能障礙的病人入院時ISS評分≥16分，凝血功能障礙的發生率隨著ISS評分的升高而增加。程亞娟等[22]也得出相似的結論。李雄深[19]納入ISS評分>16分的創傷病人，以25分為界進行分層分析，得出ISS評分>25分為ATC發生的預測因素。綜上，ISS評分越高，創傷病人TIC的發生率更高。GCS評分在臨床上用于評估病人的意識障礙程度，當GCS評分≤8分時則存在昏迷，在創傷病人中通常提示更加嚴重的創傷程度[21]。研究表明，GCS評分越低，病人發生TIC的可能性就越高[34]。李松[35]的研究也顯示，GCS評分是單純性顱腦損傷病人ATC的獨立危險因素，并建議在院前階段即應采取經驗療法進行干預。Keller等[36]指出，GCS評分正常的顱腦損傷患兒并沒有需要治療的顯著凝血異常，GCS評分<14分的兒童有顱內損傷和凝血障礙的風險，這種風險與GCS評分成反比。GCS<8分的兒童應在入院時準備新鮮冷凍血漿。Turtay等[37]的研究發現，GCS與凝血參數APTT、INR、D-二聚體和纖維蛋白原水平存在顯著關系，并且隨著GCS得分的降低，纖維蛋白溶解系統的激活增加，凝血參數隨著創傷的嚴重程度而變化。而病人發生TIC的風險隨著創傷嚴重程度的增加而增加并非僅發生于單純性腦損傷病人中，在其他創傷病人中也有類似的結論[9]，且創傷部位的數量似乎也在TIC的發展中發揮作用[31]。Lee等[25]指出，TIC是由組織損傷和休克共同作用引起的，與損傷的主要部位無關。Turtay等[37]進一步分析單純性腦損傷病人、非單純性腦損傷病人、其他部位損傷病人的凝血參數發現凝血異常存在明顯差異。Gando等[38]證明，腦損傷病人的組織因子水平高于非腦損傷病人，而單純性腦損傷后纖溶酶的激活及其抑制作用與無腦損傷的創傷病人相似。綜上，無論是否合并腦損傷，嚴重創傷病人均有發生TIC的風險，并隨著創傷嚴重程度的增加風險也進一步增高，但目前針對不同部位損傷的分類比較的研究數據較少，無法進一步得出不同損傷類型對凝血異常的具體影響或區別。

有研究表明，顱腦損傷病人TIC的發生率顯著高于其他部位損傷的病人，三分之一的創傷性腦損傷病人表現出凝血功能障礙的跡象，60%的重型顱腦損傷病人可能發生TIC，而在輕度顱腦損傷病人中TIC并不常見[33]。創傷性腦損傷已被證實是發生TIC的獨立危險因素[31]，并往往通過顱內出血、顱外出血或兩者同時顯著影響病人的疾病進程，其特征是由于損傷的大腦廣泛釋放組織因子導致纖溶亢進[39]。大腦中含有豐富的組織因子血小板生成素，在病人遭受腦損傷后釋放到循環中，從而激活外源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積、血小板活化、促炎介質釋放和持續的不受抑制的凝血，這種不受調節的促凝環境最初導致微血管血栓形成，進一步導致組織損傷，最終導致凝血因子消耗和出血，出現消耗性凝血障礙狀態，引起多器官功能障礙，增加死亡風險[30,40]。顏永強等[21]也認為，可能是損傷導致的血管撕裂及腦組織的破壞促進了組織因子的釋放，從而通過外源性凝血途徑的激活來引起凝血病。本研究結果顯示，合并重型顱腦損傷是創傷病人發生TIC的危險因素。但腦損傷類型對TIC的發生是否有影響尚存在爭議。Meta分析結果顯示，蛛網膜下腔出血、腦室出血、硬膜下血腫是TIC發生的危險因素。Franschman等[41]研究結果表明，TIC在有腦出血或存在腦組織腫脹的病人中更為常見。Abdelmalik等[13]研究顯示，腦出血是TIC發生的獨立危險因素。郭旭等[42]的研究顯示，頭顱CT復查出現血腫增大是TIC發生的獨立危險因素。包義君等[14]根據不同的腦損傷類型研究TIC發生的危險因素，發現腦室內出血、硬膜下血腫是TIC發生的獨立危險因素，而硬膜外血腫、蛛網膜下腔出血、顱骨骨折、開放性損傷等腦損傷類型并非是TIC發生的獨立危險因素。而Lustenberger等[7]的研究結果卻顯示顱底骨折是重度腦損傷病人TIC發生的獨立危險因素。CT中線移位也與該病的發生顯著相關[14]，Talving等[6]對單純性腦損傷病人研究時也得出了相似的結論，但在腦損傷合并其他部位損傷的病人中CT中線移位并非是TIC發生的獨立危險因素。Franschman等[41]指出，TIC在有腦出血或存在腦組織腫脹的病人中更為常見。

休克往往被認為是TIC的獨立危險因素。休克主要從組織損傷、低灌注、兒茶酚胺激增和炎癥等幾個方面來破壞血管內皮細胞糖萼，從而誘導ATC的發生[43]。本研究也顯示，休克是影響TIC發生的危險因素。為了盡可能減少休克對機體造成的損傷，正確的液體復蘇是關鍵。趙兵剛等[44]對常規液體復蘇與限制性液體復蘇進行比較發現，采用限制性液體復蘇的病人APTT、TT、PT等凝血功能指標和BE、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)等血氣分析指標均得到了顯著改善。此外，一些研究單獨研究了收縮壓與TIC的關系[6-7,45]。收縮壓在某些研究中被用作診斷低灌注的參數[3]，而創傷性腦損傷降低了使用血壓作為低灌注決定因素的準確性，制定的收縮壓標準取決于主要創傷的部位[28]。本研究針對收縮壓這一影響因素納入文獻的研究對象均為腦損傷病人，Meta分析結果顯示，收縮壓<90 mmHg是病人發生TIC的獨立危險因素。Mitra等[45]開發的評估工具COAST評分中，收縮壓<90 mmHg是ATC發生的預測因素。Wafaisade等[46]在其研究中以收縮壓≤90 mmHg定義持續休克狀態，發現其與發生TIC的風險增加近3倍有關。

酸中毒是創傷病人發生TIC的獨立危險因素，且酸中毒、凝血障礙與低體溫三者相互影響、相互作用構成惡性循環，可進一步加重臨床癥狀[47]。酸中毒會損害血漿蛋白酶的功能、引起纖溶亢進、抑制凝血因子活性、導致血小板功能障礙等，從而使幾乎所有凝血階段都受到損害[28]。由于創傷時出現低血壓和低灌注，當失血超過30%時氧的輸送會減少，無氧糖酵解會增強，導致組織灌注不足，表現為乳酸酸中毒[48]，乳酸水平能直接預測創傷病人TIC的發生[23]。在代謝性酸中毒和乳酸水平升高的病人中，創傷性腦損傷相關的凝血病變得更為嚴重[32]。此外，Savioli等[28]發現，當pH值減小時，血小板、凝血因子、凝血酶、纖維蛋白原等均受到影響，還可引起血小板介導的中性粒細胞促炎癥反應增加。BE和BD均是指堿剩余，其中BE負值增大提示代謝性酸中毒，BD正值越大提示代謝性酸中毒。堿剩余與血乳酸水平密切相關，反映了組織灌注不足的嚴重程度[9]，同時由于其在臨床中更易獲得，通常被用作乳酸酸中毒的替代標志物[49]。而血乳酸或堿剩余也是推薦的作為評估和監測出血、嚴重低灌注和休克的指標[19,23]。Savioli等[31]研究表明，BE與TIC的發展相關。Cohen等[30]證明，在腦損傷人群中，BD是凝血障礙的獨立預測因子。Dekker等[32]發現，發生ATC的腦損傷病人pH值與未發生ATC者pH值相當，但BD值和乳酸水平更高。Huh等[48]對創傷患兒進行研究發現，乳酸和BD在死亡率預測的特異性上都有很好的準確性；且在這2種指標之間，乳酸與住院死亡率獨立相關；此外，乳酸和BD都與早期輸血有關，但只有BD與早期手術有關。而在Davis等[50]的研究中，BD與死亡率以及血液制品的使用獨立相關，且在識別嚴重創傷病人的休克、復蘇需求和死亡風險方面優于乳酸。還有研究指出，BD比pH值能更好地預測創傷病人的預后，而乳酸與BD相比是一個更好的預后預測因子[51]。

創傷后熱量丟失、產熱減少、液體輸入、麻醉或鎮靜對體溫調節的影響等多種因素可導致低體溫。有數據顯示，入院時多達66%的嚴重創傷病人會發生低體溫[52]，在對抵達急診室時體溫過低的創傷病人的研究發現，病人的平均溫度為33.5 ℃[47]。低溫對凝血和血流動力學系統有潛在的嚴重生理影響，尤其是血管、四肢、骨盆和腹部創傷似乎與低體溫的發生有關，多發傷病人的總體創傷嚴重程度與低溫的程度也存在相關性[52]。低溫可抑制血小板的功能、降低凝血因子的酶活性、誘導纖維蛋白溶解的激活，當體溫低于36 ℃時，血小板功能和凝血因子活性開始明顯下降，在33 ℃以下顯著降低[28]。當體溫<33 ℃時可引起TIC，此時盡管凝血因子水平正常，但其功能卻不足正常溫度時凝血因子缺乏狀態下各凝血因子活性的50%[53]。此外，體溫每下降1 ℃，血小板功能將下降10%[54]。而且，低體溫與酸中毒、凝血障礙合稱為“致死三聯征”，其三者相互作用形成惡性循環[28]。而低體溫對凝血功能的影響可通過復溫逆轉[47]，因此，盡早復溫是治療的重點，關鍵在于根據病人病情及醫療技術水平，平衡好療效及并發癥后選擇合適的復溫方法[55]。

血小板在凝血過程中發揮著非常重要的作用，本研究也顯示，血小板計數降低是TIC發生的獨立危險因素。目前較明確的導致創傷病人血小板計數減低的原因主要包括：出血導致血小板數量的直接減少；創傷時血小板過度活化，從而使血小板對隨后的刺激無反應[56]。高建波[57]指出，血小板計數的減少可能與創傷病人炎癥反應、凝血纖溶系統、免疫系統相互作用，致使機體造血系統受到影響，從而使血小板生成減少有關。目前有關TIC發生影響因素的研究主要集中于血小板的數量，而有關早期血小板功能障礙的問題研究較少，因為傳統的血漿檢測不能確定血小板功能。Wohlauer等[58]使用血栓彈力圖-血小板圖檢測血小板的功能，在嚴重創傷后、大量液體或血液輸注之前就出現血小板功能障礙，此時盡管血小板數量充足，但仍存在功能障礙。Rani等[40]研究結果表明，創傷病人中血小板的數量和功能存在定性和定量的損害，從而增加了病人出血的風險。有研究表明，由于組織損傷和低灌注致二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)廣泛釋放到體循環中從而導致明顯的凝血功能障礙，血小板異常可能是損傷后早期和重要的紊亂[57]，最早的止血異常顯示為ADP位點血小板反應性顯著降低[58]。先前有研究表明，在失血性休克和頭部損傷后，血小板刺激對ADP激動作用的減弱，血小板對ADP反應的減弱在危及生命的損傷后的非幸存者中比幸存者更明顯[59-60]。Ramsey等[61]通過凝血酶途徑來解釋血小板功能障礙在TIC發生中的作用。但無論是從數量還是功能來看，血小板影響TIC發生的機制尚未完全明確，但其數量減少和功能障礙均可導致TIC的發生，因此，Wohlauer等[58]建議早期血小板輸注對有TIC風險的嚴重創傷病人有潛在作用。

創傷性腦損傷后血紅蛋白濃度降低和高血糖也很常見，并可能通過誘發繼發性腦損傷而增加死亡率[62]。林青偉等[63]對發生TIC和未發生TIC的創傷性肺損傷病人進行比較發現，發生TIC組的血紅蛋白顯著降低。創傷可使機體發生應激性胰島素抵抗，從而使葡萄糖的氧化利用發生障礙，機體分泌過多的胰島素以維持血糖穩定，最終導致糖代謝紊亂，發生高胰島素血癥、繼發性高血糖等[64]。隨著創傷嚴重程度的增加，病人的胰島素抵抗和高血糖也更加嚴重[65]。嚴重創傷所引發的組織缺血缺氧可促進葡萄糖無氧酵解，同時二者又均可促進乳酸生成，從而形成惡性循環[66]，繼而影響凝血功能[65]。有研究顯示，嚴重創傷病人中高血糖的發生率可高達65.42%[67]。徐躍等[68]研究發現，TIC的發生率隨著血糖的升高而增高，而TIC病人的生存率與血糖水平呈負相關。胡曉璐等[67]通過比較不同血糖水平病人的凝血指標、血氣分析指標發現，高血糖與凝血障礙及酸中毒呈明顯正相關。

大多數研究認為TIC發生的唯一原因是大量輸液或輸血導致凝血因子被稀釋所致[28]。但隨著研究的深入，發現TIC是多因素影響的結果。Wohlauer等[69]試驗證明，血液稀釋在TIC發病機制中所起到的作用不及酸中毒和低體溫那樣關鍵。Savioli等[28]也指出大量液體輸入是影響TIC發生的因素但并非主要原因。有研究從與創傷有關的病理生理過程(急性TIC)、醫源性因素(復蘇操作引起的凝血障礙)、其他有害因素(醫源性和病理生理性)3個方面分析TIC的病理學機制，其中大量液體輸入即是由于復蘇操作引起的凝血障礙[28,70]。Noel等[71]認為，相對于ATC的“致死三聯征”，低體溫、酸中毒、凝血功能障礙和血液稀釋則應被看作為是RAC中的“致死四聯征”。但本研究納入研究中僅1項研究指出，當復蘇時總液體輸入量>4 L時是病人發生ATC的危險因素[13]。1項研究顯示，復蘇時限制液體輸入可能可減少創傷病人TIC的發生，該2項研究數據無法直接進行合并分析，通過目前的數據也僅能明確復蘇時輸入液體量過多會促進TIC的發生[18]，這與Wafaisade等[46]的研究結果相類似。Maegele等[33]研究顯示，隨著院前靜脈輸液量的增加，TIC的發病率也在增加，大于2 000 mL輸液量的病人中有超過40%者發生TIC，>3 000 mL輸液量的病人中有超過50%者發生TIC，>4 000 mL輸液量的病人中有超過70%者發生TIC，而當輸液量限制為最多500 mL時有10%者發生凝血障礙。因此輸入液體量對于TIC的影響也還需要更多數據以進一步研究。沈哲源[72]在研究中指出，稀釋液體種類及稀釋程度的不同對凝血功能的影響也不同。但對于液體種類或輸入量的影響尚缺乏相關數據以進一步比較研究。

4 小結

綜上所述，創傷嚴重程度(GCS評分≤8分、ISS評分、頭頸部AIS評分)、顱腦損傷(合并重型顱腦損傷、蛛網膜下腔出血、腦室出血、硬膜下血腫、CT中線移位)、收縮壓<90 mmHg、合并休克、堿剩余、低體溫、血小板計數、血紅蛋白等為創傷病人TIC發生的危險因素。當然，本研究也存在局限性：①語言的限制可能影響檢索文獻的全面性；②部分危險因素納入研究數量較少，可能影響Meta分析結果；③研究間對部分危險因素的定義或判別標準不同，無法進行數據合并，從而無法進一步明確某些因素對TIC的影響；④相關數據較少，從而無法進一步比較影響不同損傷部位TIC發生的因素之間的差異。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。