鹽酸利托君在先兆早產中的保胎效果及對宮頸IGFBP-1、IL-6及MMP-8的影響

楊秀蓮

惠州市第三人民醫院婦產科，廣東惠州 516000

先兆早產指28周≤妊娠時間＜37周出現規律宮縮，宮口進行性開大，胎先露降低，由于此時胎兒娩出尚未發育完全，所以易出現呼吸窘迫、高膽紅素血癥和壞死性小腸炎等并發癥，甚至死亡。近年來，隨著二孩政策全面開放，高齡孕婦增加，早產發生率隨之上升。相關數據統計，全球每年有1200例早產兒出生，占新生兒的9.6%，在中國早產率約為8%[1]。早產是引發新生兒疾病和死亡的主要原因之一，如何預測先兆早產，并給予有效治療對延長妊娠時間、減少早產的發生具有重要意義。子宮收縮是先兆早產的常見病理特征，早期表現為不規律宮縮，或伴血性分泌物、陰道出血等，隨著病情加重可出現規律宮縮，類似臨產時宮縮[2]。因此，采用宮縮抑制劑抑制子宮收縮能延長孕周，減少早產。硫酸鎂具有抑制子宮收縮的作用，是治療先兆早產的常見藥物，但單獨用藥療效欠佳。鹽酸利托君作為β2受體激動劑，其具有良好的抑制宮縮作用。本研究將其應用于2017年5月—2021年11月在惠州市第三人民醫院產科就診的86例先兆早產患者的治療中，旨在客觀評估鹽酸利托君在先兆早產中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究經醫學倫理委員會批準。采用隨機抽簽法選取病例，病例來源為本院收治的先兆早產患者共86例。根據隨機數表法分為兩組，觀察組43例，年齡29～35歲，平均（32.05±2.16）歲；孕周28～34周，平均（30.35±2.17）周；初產婦29例，經產婦14例。對照組43例，年齡24～36歲，平均（29.86±2.23）歲；孕周29～34周，平均（31.52±2.25）周；初產婦22例，經產婦21例。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《早產的臨床診斷與治療推薦指南》[3]中診斷標準；②單胎妊娠；③妊娠時間：28～36+6周；④無重要臟器（心、腎、肝等）原發性嚴重疾??；⑤患者及其家屬知情，簽署知情同意書。

排除標準：①存在妊娠并發癥或合并癥；②胎膜破裂；③宮頸擴張2 cm及以上；④合并人體重要臟器（心、腎、肝等）功能障礙。

1.3 方法

給藥期間，指導患者盡量保持左側臥位，解除其精神心理壓力，同時予以間斷胎心監護。對照組用25%硫酸鎂注射液（國藥準字H23022445，規格：2 mL∶0.4 g）治療，20 mL/次，靜脈滴注，溶劑選擇5%葡萄糖注射液100 mL稀釋，針對血糖異常者，溶劑選擇0.9%氯化鈉100 mL稀釋。靜脈滴注30 min，然后調整劑量為2 g/h，宮縮消失后劑量改為1 g/h。觀察組在對照組用藥基礎上加用鹽酸利托君（國藥準字H20080606，規格：5 mL∶50 mg），100 mg/次，溶劑為5%葡萄糖溶液500 mL稀釋后，靜脈滴注，初始滴速5滴/min，每隔10 min在原來的滴速基礎上增加5滴，最高劑量≤35滴/min，患者宮縮消失后，則每隔10 min在原來基礎上減少5滴/min，最低不可低于5滴/min。兩組均連續給藥1～2 d。

1.4 觀察指標

①保胎效果：先兆早產癥狀和體征均完全消失，宮縮得到有效抑制，妊娠時間≥37周，為保胎成功。統計保胎成功率。②血清指標：分別在用藥前和用藥后（停藥后2 d）采集空腹（＞8 h）肘靜脈血3 mL，按3000 r/min離心10 min后，取上層血清備檢。采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測γ干擾素(interferon-,IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-,TNF-α)、白細胞介素-4(interleukin,IL-4)和、白細胞介素-10(interleukin,IL-10)水平。③宮頸分泌物相關指標：在用藥前和用藥后（停藥后2 d）于患者陰道內5～7 cm宮頸管及后穹隆處用無菌棉拭子采集宮頸分泌物。立即置入pH為7.4的磷酸鹽緩沖液中洗滌，按2000 r/min離心5 min后，取上清液，用ELISA檢測磷酸化胰島素樣生長因子結合蛋白1（insulin-like growth factor bind-ing protein-1,IGFBP-1）、白細胞介素-6（interleukin,IL-6）和基質金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）指標。④臨床指標：記錄宮縮消失時間、妊娠延長時間，評估圍生兒結局。包括用Apgar評分評估新生兒窒息程度（呼吸、脈搏、肌張力、膚色以及對刺激的反應共5個條目，各條目評分0～2分，總分10分，0～3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息，8～10分為正常），統計低體重兒和新生兒病死率。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者保胎效果對比

觀察組患者保胎成功率為93.02%（40/43），對照組患者保胎成功率為76.74%（33/43），差異有統計學意義（χ2=4.441，P=0.035）。

2.2 兩組患者血清指標對比

用藥前，兩組患者血清指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者各指標均較用藥前明顯改善，且觀察組INF-γ和TNF-α指標低于對照組，IL-4和IL-10指標高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前和用藥后IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10水平比較(±s)

表1 兩組患者用藥前和用藥后IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10水平比較(±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間用藥前用藥后用藥前用藥后IFN-γ(ng/L)9.34±1.26（4.06±0.37）*#9.07±1.13（5.52±0.74）*TNF-α(μg/L)2.52±0.41（0.67±0.13）*#2.37±0.38（1.56±0.20）*IL-4(μg/L)24.86±2.14（34.97±3.28）*#25.04±2.23（30.57±3.07）*IL-10(ng/L)5.52±0.53（14.29±1.22）*#6.28±0.59（11.64±1.04）*

2.3 兩組患者宮頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平對比

用藥前，兩組患者IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者指標均較用藥前下降，觀察組指標低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者用藥前和用藥后IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平比較(±s)

表2 兩組患者用藥前和用藥后IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平比較(±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05；與對照組用藥后比較，#P＜0.05

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間用藥前用藥后用藥前用藥后IGFBP-1(μg/L)78.29±6.17（53.84±4.12）*#78.01±6.05（62.36±4.59）*IL-6(pg/mL)37.82±6.59（21.27±4.13）*#38.11±6.68（25.63±4.25）*MMP-8(pg/mL)63.37±8.12（24.62±3.24）*#64.12±8.30（33.08±4.16）*

2.4 兩組妊娠指標及圍生兒結局對比

觀察組患者宮縮消失時間、妊娠延長時間、新生兒Apgar評分與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）見表3；觀察組低體重兒發生率為9.30%（4/43）、新生兒病死率為2.33%（1/43），與對照組11.63%（5/43）、4.65%（2/43）比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3 兩組妊娠指標及圍生兒結局比較(±s)

表3 兩組妊娠指標及圍生兒結局比較(±s)

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）t值P值宮縮消失時間(h)12.36±1.8217.28±2.3410.883＜0.001妊娠延長時間(d)28.14±4.0622.61±3.586.699＜0.001 Apgar評分(分)9.01±0.378.31±0.2310.536＜0.001

3 討論

先兆早產是產科常見問題之一，其以不規律宮縮為典型表現，其病因復雜。相關研究認為，先兆早產的形成是多因素相互作用的結果，如宮頸機能不全、胎盤低置、孕婦年齡、體質量等[4-5]。近年來，隨著女性工作及生活壓力增大，妊娠中晚期的早產率也隨之提高。針對先兆早產患者，給予有效藥物治療可延長妊娠時間，以達到足月分娩、避免早產的目標。

臨床治療先兆早產以抑制宮縮、促進胎兒發育、預防早產為原則。目前，臨床常用的縮宮抑制劑包括硫酸鎂、β腎腺上素激動劑以及鈣離子通道阻滯劑等，但對于藥物的選擇，既要保證保胎的有效性，又要保證孕婦安全性[6]。硫酸鎂有抑制中樞神經活動以及運動神經-肌肉接頭乙酰膽堿釋放，同時能阻斷神經肌肉聯接處的傳導，削弱或解除肌肉收縮；另外，硫酸鎂還有舒張血管平滑肌，擴張痙攣外周血管，在預防和治療子癇中具有重要作用；不僅如此，硫酸鎂還能抑制子宮平滑肌，在治療早產中具有重要作用。葉小麗等[7]對比了不同宮縮抑制劑在先兆早產中的應用效果，結果發現，硫酸鎂保胎有效率高達83.33%，保胎成功率為70.00%，孕期延長天數為（21.40±2.12）d。硫酸鎂治療先兆早產，雖能抑制子宮收縮，降低早產率，但王平[8]研究認為，硫酸鎂不良反應多，不僅會影響孕婦，還可能抑制胎兒呼吸，嚴重甚至危及胎兒生命?？梢?，單用硫酸鎂治療先兆早產難以達到預期效果。鹽酸利托君是美國食品藥品監督管理局唯一批準用于治療早產的藥物，該藥屬β受體激動劑，可與子宮肌層及子宮平滑肌細胞上β2受體特異性結合，通過激活腺苷酸環化酶及一系列細胞信使，使細胞通透性發生改變，降低細胞漿中鈣離子濃度，促使肌動蛋白、肌蓋蛋白運動，從而松弛子宮，抑制宮縮，延長妊娠時間。汪瑋[9]治療先兆早產在常規治療基礎上聯合鹽酸利托君注射液，可將保胎有效率提高至85.71%，并能進一步延長孕期天數，縮短宮縮消失時間。本研究中，觀察組保胎成功率與對照組比較，明顯提高，其結果與易菁等[10]研究結果一致。

Th1/Th2細胞因子是免疫狀態中的代表性指標，其平衡在維持正常妊娠狀態中具有積極作用，一旦Th1/Th2細胞因子失衡，則會對妊娠造成不良影響[11-12]。IFN-γ和TNF-α屬Th1細胞因子，IL-4和IL-10屬Th2細胞因子，Th1可介導細胞毒性、炎癥反應相關免疫應答，Th2則能刺激B細胞，促進其產生免疫球蛋白IgE、IgG。姚雪淦等[13]研究顯示，先兆早產患者存在Th1/Th2細胞因子異常，表現為TNF-α和IFN-γ提高，IL-10降低。本研究中，觀察組用藥后TNF-α、IFN-γ明顯低于對照組，IL-4和IL-10明顯高于對照組（P＜0.05），提示在硫酸鎂治療基礎上，加用鹽酸利托君能進一步糾正先兆早產患者的Th1/Th2失衡，對延長妊娠時間有積極作用。IGFBP-1是反映分娩機制啟動情況的敏感性指標，一旦分娩機制啟動，宮頸下段組織結構發生改變，促使宮頸IGFBP-1過量表達。王雅寧等[14]研究發現，足月產婦宮頸分泌物IGFBP-1均明顯低于早產組（P＜0.05）。IL-6是反映炎癥狀態的一種細胞因子，主要由上皮細胞、單核細胞和纖維細胞產生，會刺激子宮肌層和絨毛膜細胞，促進E2分泌，造成子宮收縮，最終啟動分娩機制，導致早產。MMP是反映宮頸軟化程度的重要指標，當發生先兆早產時，宮頸分泌物中MMP呈高表達。陳愛增[15]研究顯示，先兆早產IL-6和MMP-8水平較正常孕婦明顯提高，保胎失敗孕婦IL-6和MMP-8指標明顯高于保胎成功孕婦（P＜0.05）。本研究中，觀察組用藥后宮頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8指標均顯著低于對照組（P＜0.05），提示在硫酸鎂基礎上，加用鹽酸利托君治療能進一步降低先兆早產患者宮頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平，分析原因與鹽酸利托君能進一步調節子宮平滑肌β2受體，抑制子宮收縮有關。本研究結果顯示，觀察組宮縮消失時間、妊娠延長時間、Apgar評分均優于對照組（P＜0.05），提示鹽酸利托君能短時間內抑制宮縮，延長妊娠時間，改善圍生兒結局。但在本研究中，兩組低體重兒和新生兒病死率雖略高于對照組，但差異無統計學意義（P＜0.05），這可能與本研究樣本量小有關。

綜上所述，臨床治療先兆早產，在常規保胎用藥基礎上，采用鹽酸利托君能有效抑制子宮收縮，延長妊娠時間，提高保胎效果，推測可能與調節Th1/Th2細 胞 因 子，降 低 宮 頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8有關。