抗MPO和PR3-ANCA相關性血管炎臨床特征比較

張紅，曹晶，王鳴軍

蘇州大學附屬第一醫院風濕科，江蘇蘇州 215006

抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody,ANCA）相關性血管炎（associated vasculitis,AAV）是一類系統性血管炎，病因不明，多累及中小血管，尤其是小血管,血管壁炎性或壞死導致多系統損害為其主要特征[1]。與原發性血管炎相關的自身抗體中第一個被發現的就是ANCA，ANCA的靶抗原為中性粒細胞胞漿內的各種成分，如髓過氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）、絲氨酸蛋白酶3（proteinase 3,PR3）、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白酶等，其中以MPO及PR3為主[2]。ANCA除了具有診斷價值外，還可用于疾病監測，判斷疾病的活動和復發[3]。根據臨床表型分類，AAV可分為嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis,GPA）以及顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis,MPA），根據血清學分類可分為MPO-AAV及PR3-AAV[4]。其中MPO與PR3-AAV由于作用機制不同，可能是兩種不同的疾病，研究表明基于血清學的分類（即PR3-AAV或MPO-AAV）,相較于根據臨床表型進行分類（即GPA、MPA、EGPA）對于疾病的評估具有更多的優勢[5]。本研究回顧分析蘇州大學附屬第一醫院2013年1月—2021年4月160例AAV住院患者的臨床資料，比較兩組血管炎的臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查資料，以期對該疾病有更深入的認識，從而能夠為AAV早期診斷、有效治療提供依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集本院確診為AAV的160例住院患者病例資料。所有患者符合2012年Chapel Hill會議對血管炎的分類及診斷標準[6]，且已排除有明確病因的繼發性血管炎患者，如藥物相關性、腫瘤相關性、結核相關性等。已通過本院倫理委員會審批，征得患者或家屬知情同意。

1.2 方法

收集所有患者首次入院臨床資料，包括酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測的血清ANCA結果，患者姓名，性別、年齡、臨床癥狀及體征；血細胞分析、生化、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C-反應蛋白（C reactive protein,CRP）以及尿常規；胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、心超等。某些患者可能檢查不全，分析數據過程中可能出現總數不等。

1.3 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；非正態分布數據以M（P25，P75）表示，計素采用非參數檢驗。計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況對比

160例患者 中，女89例，男71例；年齡18～88歲，中位年齡65.08歲。根據血清學類型分為兩組，MPO組及PR3組，其中MPO組141例（男61例，女80例;中位年齡66.14歲），PR3組19例（男10例，女9例；中位年齡57.21歲）。ANCA相關性血管炎中，MPO-AAV患病率更高（約為7.42∶1），中位年齡更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 癥狀

MPO-AAV主要癥狀為：咳嗽咳痰、發熱、胸悶氣急、乏力、水腫、泡沫尿或少尿、關節痛、納差、麻木或瘙癢、惡心嘔吐、肌肉酸痛、頭暈或頭痛、皮疹、咯血。PR3-AAV臨床表現由高到低依次為：發熱、咳嗽咳痰、胸悶氣急、咯血、關節痛、乏力、麻木或瘙癢、水腫、泡沫尿或少尿、納差、惡心嘔吐、肌肉酸痛、皮疹，見表2。

表2 兩組患者臨床表現比較[n(%)]

2.3 實驗室檢查

與PR3組患者相比，MPO組患者白細胞（white blood count,WBC）及中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)水平更高，血肌酐（serum creatinine,Scr）水平更高，而紅細胞水平（red blood cell,RBC）及血紅蛋白水平（hemoglobin,Hb）更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。MPO組患者血小板（platelet,PLT）水平、ESR更高；PR3組患者白蛋白（albumin,ALB）水平、CRP水平更高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。MPO組尿常規異常105（105/141,74.47%）例，其中既有血尿又有蛋白尿76例，單純蛋白尿9例，單純血尿20例，尿常規正常36例。PR3組尿常規異常15（15/19，78.95%)例，既有血尿又有蛋白尿10例，單純蛋白尿1例，單純血尿4例，尿常規正常4例，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者實驗室檢查指標比較M（P25,P75）

2.4 影像學檢查

2.4.1心超MPO組108例有心超檢查報告，其中83例（76.85%）心臟有不同程度受累，PR3組14例有心超報告，其中8例（57.14%）心臟有不同程度受累。MPO組心超改變常見的是瓣膜反流（53例）、心房增大（45例）、心包積液（28例）、左室舒張功能減低（22例，）、肺動脈高壓（21例）。PR3組常見的是左房增大（7例）、瓣膜反流（7例）、心包積液2例、左室順應性減低（2例）、升主動脈增寬（2例）。

2.4.2胸部CT MPO組133例有胸部CT，其中4例未見明顯異常；PR3組17例有胸部CT，無肺癌及肺結核病例，均有肺部病變。MPO組患者胸部CT異常最常見的為感染（54.14%），慢支或肺氣腫或支氣管擴 張（43.61%），肺 結 節（37.59%），胸 腔 積 液（33.83%），胸膜增厚（32.33%）；PR3組患者最常見的胸部CT異常為肺結節（47.06%），感染（41.18%），胸腔積液（35.29%）。見表3。

表3 兩組患者胸部CT比較[n(%)]

3 討論

近些年，隨著醫學的發展及患者生存率的提高，AAV的患病率逐年上升[7]。歐洲AAV的患病率約為47～184/百萬人[8]，中國暫無確切的數據。AAV的病因不明，一般認為，是遺傳基礎及潛在免疫異常的易感者，通過環境中的微生物、毒素等促發了血管炎的發生。一項綜述里多篇文章顯示在亞洲、南歐MPO-AAV更常見，而PR3-AAV在北歐國家更多見，提示該疾病與遺傳的相關性[9]。MPO與PR3-AAV在分子水平上是兩種不同的疾病，針對AAV患者的全基因組關聯研究，提供了強有力的證據，證實了這兩類疾病的發病機制與不同的基因有關，PR3-ANCA與人類白細胞抗原-DP以及編碼1-抗胰蛋白酶的基因顯著相關。MPO-ANCA與人白細胞抗原-DQ顯著相關[10]。一些具有免疫調節作用的基因與AAV相關聯，如CTLA4 rs307243和PTPN22 rs2476601在AAV中高表達[11]。瑞典的一項回顧性隊列研究，分析了患者發病前10年的血清樣本，發現抗中心粒細胞胞漿抗體先于AAV癥狀出現，PR3-ANCA在疾病出現前平均2.7年出現血清PR3抗體陽性，MPO-ANCA在疾病出現前平均2.0年出現血清MPO抗體陽性，同時與PR3-AAV相比，MPO-AAV年齡更大，女性比例更高，肺、腎臟受累更多[12]，與本研究結果相似。

2019年北京一項單中心回顧性研究收集了455例AAV患 者，其 中MPO-AAV 400例，PR3-AAV 55例（比值約為7.23∶1）[13]，與本研究數據（7.42∶1）比例相近。2020年湘雅醫院的一項回顧性研究表明，與PR3組相比，MPO組年齡較大（59.61±13.81）歲vs（45.13±18.22）歲，耳、鼻、喉及眼部受累較少。AAV患者中約80%～90%有腎臟受累的臨床表現[14]，MPO組腎損害更嚴重，MPO組平 均 肌 酐 水 平 高 于PR3組（406±288）mol/L vs（170±134）mol/L。MPO-AAV更容易出現 腎臟受累，PR3-AAV更常累及呼吸系統[15]。MPO組發生腎衰竭的概率明顯高于PR3組[16]。本研究中，MPO組中有74.47%（105/141）的患者有尿蛋白或尿隱血，MPO與PR3組肌酐水平為113（64.05,236.40）vs 68.85（47.50,117.03）μmol/L，差異有統計學意義（Z=-2.405，P=0.016），結果具有相似性。

日本一項研究比較了肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis,GPA）的兩種不同血清抗體類型，結果表明，MPO-ANCA陽性患者的復發率明顯低于PR3-ANCA陽性患者(分別為17%和56%)[17]。歐洲一項多中心隊列研究，分析了EGPA的兩種血清學抗體類型及其與GPA同一血清學抗體的比較，結果表明，EGPA的PR3-ANCA陽性患者更少出現心肌炎、哮喘、周圍神經病變，而復發率更高，有趣的是PR3-ANCA陽性的EGPA及GPA有相似的臨床特征及復發率[18]。這些研究進一步驗證兩種血清學AAV之間的明顯差異，提示可能為不同的疾病。目前AAV的治療主要分為緩解期及維持期[19]，現有的治療方案暫未考慮患者的疾病類型。美國的一篇綜述從遺傳背景、發病機制和治療反應等方面比較了MPO和PR3-AAV的差異，提出兩種血管炎可能代表不同的疾病[20]。綜上所述，MPO與PR3-AAV很可能是兩種不同的疾病類型。

本項研究不足之處，患者病例數不夠多，尤其是PR3病例數遠遠小于MPO組，小樣本研究可能對統計分析有偏差。回顧性分析，部分檢查結果不全。并且由于只選擇了住院患者，均為因病情活動加重而住院診治的，未納入病情輕未住院或門診的患者。臨床上還需更多的研究，進一步證明兩種AAV是否為不同疾病類型，是否有各自更有效的治療方案，從而減少用藥不良反應、提高療效。