證據：從隨機對照試驗回歸真實世界
——從新冠疫情中最佳證據缺失談起

2022-11-07 11:18:12常春蘭

山東社會科學 2022年6期

關鍵詞：研究

常春蘭彭繁

(山東大學儒家文明省部共建協同創新中心/儒學高等研究院，山東濟南 250100；中國科學院自然科學史研究所，北京 100190)

2019年12月新型冠狀病毒肺炎疫情暴發，國家迅速組織專家研判疫情、編寫診療方案，并根據疫情形勢和研究進展及時更新方案，用以指導臨床實踐。自2020年1月15日至今，國家衛健委先后印發九版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(前五版文件名稱為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，下文統一簡稱為《診療方案》)。世界衛生組織自2020年至今也發布了五版指導文件《COVID-19臨床管理》(最初發布的題為《疑似2019冠狀病毒病引起的嚴重急性呼吸道感染的臨床管理》，后來在2021年1月25日更新為動態指導文件《COVID-19臨床管理》，下文統一簡稱為《臨床管理》)。我們從科學哲學角度對《診療方案》與《臨床管理》的文本表述進行分析，發現當今的主流臨床醫學即循證醫學在這次波及全球的疫情中受到極大挑戰，傳統中醫的優勢得以凸顯。這種優勢不應被狹義地誤解為某些中藥在抗擊新冠疫情中發揮的作用，而應該關注中醫哲學尤其是其身體觀與疾病觀的獨特優勢。這種區分對于中醫在當代發展路徑的選擇至關重要。

一、新冠疫情中尷尬的循證醫學

與西方國家的醫學體系不同，我們有著兩套完全不同的體系，除了來自西方的現代醫學外，還有發展數千年的中國傳統醫學。世界衛生組織的《臨床管理》只有西醫方案，而我國的《診療方案》有中西醫兩種方案，這是二者最明顯的不同。從科學哲學的角度對比兩個文本，我們還可以發現《臨床管理》與《診療方案》在遵循循證醫學方面存在差異，這是一個更根本性的差異。

(一)何謂循證醫學？

隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的出現是循證醫學誕生的前提，第一個隨機對照試驗發表于1948年，英國醫學研究會(UK Medical Research Council,MRC)由此確定鏈霉素治療肺結核的療效。英國流行病學家阿奇博爾德·科克倫(Archibald Leman Cochrane)于1972年出版《療效與效益：健康服務中的隨機反映》一書，認為隨機對照試驗可為選擇有效的臨床治療提供最可靠的證據。1992年，戈登·蓋亞特(Gordon Guyatt)首次提出循證醫學(evidence-based medicine)的概念。1996年，戴維·薩科特(David Sackett)提出了一個廣為接受的循證醫學定義：“循證醫學是謹慎、明確、明斷地利用當前最好的證據來為患者作出醫療決策。”循證醫學之前的臨床決策模式被稱之為經驗醫學，在經驗醫學模式下，臨床醫生基于個人與同行醫生的臨床實踐經驗進行醫療決策，臨床經驗零散而不系統，醫生的偏見易混于其中，可能導致一些真正有效的治療方法不能及時得到重視而一些無效、甚至有害的療法卻被廣泛、長期地誤用。循證醫學的初衷就是通過系統的科學研究獲得關于治療方法有效性和安全性的證據，最大限度地消除醫生偏見。

在最初的循證醫學定義中，證據僅指RCT證據，醫生的臨床經驗被排除在外。這種徹底的循證醫學受到嚴重質疑，循證醫學后來的發展日趨溫和化，尤其表現為以多元證據取代單一的RCT證據，并對多元證據的質量進行評估分級。最佳證據是隨機對照試驗(RCT)及其系統評價與Meta分析，根據偏倚風險高低、系統評價與Meta分析的質量高低，證據質量又可細分為三小級；第二等級包括非隨機干預性研究(非隨機對照試驗、前后對照、中斷時間序列)及其系統評價，或隊列比較研究，根據研究質量與偏倚風險高低，也可細分為三小級；第三等級包括非分析性研究(個案報告、病例)；第四等級的證據包括專家意見和正式共識。

世界衛生組織發布的五版《臨床管理》嚴格地遵循著循證醫學的指導，毫無疑義是一份循證醫學指南。在未有太多證據之前，前兩版的《臨床管理》在抗病毒特效治療中明確說明目前尚無基于隨機對照試驗研究證據支持抗新型冠狀病毒的特效治療，因此也未推薦任何抗病毒藥物，確診病例的治療建議以支持治療為主。第三版《臨床管理》在抗病毒治療一節明確把我國在《診療方案》中允許謹慎試用的磷酸氯喹、洛匹那韋利托那韋、阿比多爾等可能有效的抗病毒藥物排除在外，原因就是未有高質量證據支持這些藥物的治療效果。在隨后發布的第四、五版中，《臨床管理》內容大幅擴充，對各類確診患者也大多基于不同質量的證據給出了具體的干預措施，但由于偏倚風險、許多模型預測精度不足等原因，證據質量等級仍然偏低，多數是低和非常低的證據，少數中等級別證據。

(二)《診療方案》中循證醫學的弱化與缺位

《診療方案》各版本關于抗病毒治療的表述有著微妙變化。根據徹底的循證醫學概念，臨床用藥必須通過嚴格的隨機對照試驗，才可被證明為“有效”，但面對突如其來的疫情，我們必須根據以往經驗試用可能有效的藥物和療法。因此，《診療方案》前三版和第五版一方面雖遵循徹底的循證醫學概念，明確說明“目前沒有確認有效的抗病毒治療方法”，但另一方面仍然推薦試用一些藥物和療法，這顯示出徹底的循證醫學在臨床實踐中面臨的矛盾；《診療方案》第四、六、七版中刪去了關于目前尚未有效的抗病毒藥物和療法的相關表述，只保留“試用”二字，表明專家已經試圖在特殊情況下擺脫徹底循證醫學框架對醫學實踐的束縛，這其實是在降低循證醫學的證據等級；第八版果然就明確說明雖然沒有通過嚴格隨機對照試驗證明有效的抗病毒藥物，但承認“臨床觀察研究”得到的證據也具有一定的效力，因此，某些藥物可能有一定的療效，“試用”也就有了一定的證據支持。隨著病毒變異、臨床試驗的進行以及經驗的積累，今年3月最新發布的第九版《診療方案》(試行)關于抗病毒治療給出了更為成熟、有效的抗病毒藥物和療法，但在文本表述上更加弱化循證醫學，不再明確強調循證醫學框架下的證據。從各版《診療方案》關于抗病毒藥物和療法有效與否的反復變化的表述中，透露出循證醫學理論與實踐存在的問題。

反觀中醫在抗擊疫情中的表現，循證醫學的局限性更加凸顯。在循證醫學看來，傳統中醫臨床實踐的經驗性更加典型，因為其中包含大量無法言傳的個人知識，因此中醫診治的有效性更加缺乏證據。中醫為了證明其有效性也積極引進循證理念，這也是中醫現代化的重要途徑之一。但是，在新冠疫情中，辨證論治卻獨占鰲頭。中醫方案中開篇就強調“各地可根據病情、當地氣候特點以及不同體質等情況，參照下列方案進行辨證論治”，與西醫方案中循證話語體系明顯不同，中醫強調辨證論治的“三因制宜”。新冠肺炎的中醫證候表現以濕毒為主，但呈現出明顯的地域特點，如“嶺南地區多兼夾濕熱，江浙一帶可見濕溫并重，四川則兼夾風熱，……”因此，新冠肺炎中醫治療在利濕、解毒基礎上同時“根據患者具體情況，兼寒則溫之、兼熱則寒之、兼溫則清之、兼風則祛之、兼燥則潤之，辨證論治”。

二、循證醫學的哲學困境

新冠疫情是對人類醫學的重大挑戰，面對不斷變異的新冠病毒，循證醫學的局限性暴露無遺，但循證醫學不僅僅是在這種極端情況下才受到挑戰，實際上，循證醫學從誕生之日起就飽受質疑。循證醫學概念雖幾經修改，但隨機對照試驗一直是其核心。循證醫學能否克服經驗醫學的缺陷就在于隨機對照試驗提供的證據是否優于醫生的臨床經驗。對于這個問題，循證醫學的支持者與反對者各執一詞，支持者往往一針見血地指出經驗醫學存在的問題，認為試驗研究證據優于臨床經驗，但反對者認為試驗研究證據也存在諸多問題。其實，循證醫學與經驗醫學所面臨的問題十分相似，因為二者有共同的哲學基礎。

(一)循證醫學是新范式嗎？

表面上循證醫學與經驗醫學存在明顯差異，以至于1992年循證醫學概念首次提出時被宣稱為臨床實踐的新范式。物理學出身的科學史家庫恩在與社會科學家的接觸中發現，與自然科學共同體不同，社會科學共同體在基本問題上缺乏共識，總是爭論不休。庫恩把這種差異的來源稱之為范式——“那些公認的科學成就，它們在一段時間里為實踐共同體提供典型的問題和解答。”實踐共同體即科學共同體，其在同一范式下從事“解謎”活動，常規科學研究的問題就像“拼圖謎”或“字謎”一樣有規則且有解。庫恩特意指出治療癌癥不是謎，因為不可能有解。可見，除了社會科學，醫學也被排除在范式概念之外。不過，庫恩強調的“常規科學研究的問題必須有解”這一要求在范式概念的發展中被忽略了，范式概念后來在庫恩所排除的領域中廣泛使用，用來泛指新觀念、新理論，被稱之為新范式的循證醫學就是一例。

但是，即使不考慮是否有解，就范式的含義而言，循證醫學也不是庫恩意義上的范式。大致說來，庫恩的范式由三方面組成：(1)科學概括(包括定律、理論等)、模型、范例；(2)社會—心理，指各種對科學發展產生影響的社會—心理因素，包括歷史、經濟、文化、民族傳統和社會心理等；(3)形而上學，這是范式的核心，包括某些基本原則、科學信念乃至世界觀等。可見，范式是由科學理論要素、社會心理要素和形而上學要素所組成的結構復雜的網絡。庫恩強調范式的更替是一場革命，新舊范式之間不可通約，反觀從經驗醫學到循證醫學，二者擁有相同的哲學基礎，面臨相同的哲學問題。

維塞留斯開創的解剖學是現代西方醫學的基礎，在維塞留斯的解剖刀下，身體與心靈首次分離。“解剖學家使身體不再完全消融在人類的意義之中。身體被置于游離狀態，與人分離開來。它作為獨立的實體，成為研究的對象。”源于解剖學的身心二分在笛卡爾哲學中得到充分發展，笛卡爾主張，身體與心靈是兩種完全不同的實體，身體有廣延而無思維，心靈有思維而無廣延，而人的本質在于心靈，心靈可以獨立于肉體而存在。在笛卡爾眼中，作為機器的身體的死活沒有差別，身體就是尸體，“我首先曾把我看成是有臉、手、胳膊，以及由骨頭和肉組合成的這么一架整套機器，就像從一具尸體上看到的那樣，這架機器，我曾稱之為身體。”笛卡爾的身心二元論將身體與心靈割裂開來，確立了身體機械論的本體論。臨床試驗更是把人的身體當作客觀的研究對象。循證醫學與經驗醫學在本體論上是一致的，都是身體機械論。

與本體論上的一致不同，循證醫學與經驗醫學在認識論上確實存在差異，但卻面臨同樣的哲學困境。經驗醫學的認識論屬于弗朗西斯·培根開創的古典經驗主義，醫生根據臨床實踐經驗做醫療決策，這是典型的歸納推理，因而飽受歸納問題的困擾，無法保證醫療決策的正確性。循證醫學的認識論則是邏輯經驗主義，邏輯經驗主義是對古典經驗主義的發展，試圖消解歸納問題。邏輯經驗主義區分了科學的發現的語境(context of discovery)與辯護的語境(context of justification)。古典經驗主義的歸納推理是科學發現的邏輯，即通過對已知現象的歸納推導出理論。邏輯經驗主義則主張科學發現沒有邏輯，只存在科學辯護的邏輯“假設—演繹方法”，即理論假說的提出過程是一種心理事件，完全無邏輯可言，但是理論假說一旦提出后，要通過演繹推理推導出經驗預測，然后通過實驗檢驗理論的經驗預測是否準確。就循證醫學而言，一種藥物或療法是如何發現的，這并不重要，關鍵是藥物或療法所宣稱的療效要經過隨機對照試驗驗證。然而，邏輯經驗主義并未克服歸納問題，“假設—演繹方法”又稱為解釋歸納法，從隨機對照試驗的研究證據到藥物或療法具有普遍療效的斷言都繞不開歸納推理。因此從認識論的角度看循證醫學與經驗醫學都堅持某種形式的經驗主義，而且都面臨歸納問題。

(二)隨機對照試驗的建構性

實驗和試驗二者的檢驗對象有差別，實驗是對某種科學理論或假設的檢驗，試驗是檢驗某種事物的性能，但二者都是在人為控制的環境中進行檢驗。在邏輯經驗主義者看來，理想環境中的實驗和試驗都是可重復的，因而具有客觀性。這種觀點受到后現代主義科學知識社會學的挑戰，科學知識社會學家不滿足于僅僅根據科學文獻來理解科學，而是應用人類學的田野調查方法對實驗室進行實地研究，揭開了實驗室的神秘面紗，指出實驗過程充滿了人為因素的影響，實驗本質上是一種建構，實驗結論具有地方性。

實驗室中的一切都有人的烙印，包括人工制造的實驗儀器、專門培養選育的動物和植物、特制的藥品和凈化過的水等等。因此，實驗活動就是科學家的建構活動。科學家要做出各種選擇，一類是實驗環境、時間、程序、手段等具體實驗條件的選擇；另一類是前一類選擇的基礎，即決定標準如簡單性、可比性和精確性等的選擇。而科學家的選擇并非是科學家獨立做出的，實驗活動是一種社會行為，受到各種社會因素的影響。科學家的實驗活動與超科學領域的關系密切，“通過資源關系而非職業成員團體——諸如科學共同體——貫穿和維持的可變的超科學領域構成了社會關系之網，科學家使他們的實驗活動處于這種關系網之中。”可變的超科學領域，意指超越科學共同體或科學領域影響實驗室選擇的社會關系，其范圍很廣，諸如經紀人、工業界代表、出版商、地方管理者等都屬于超科學領域，他們以不同方式影響著實驗室研究中的選擇。

隨機對照試驗的研究設計是為了盡量減少干擾因素而得到一個真實客觀的證據，但是研究設計總是負載各種理論和預設，所謂的理想環境實際上是建構的環境，而非真實環境。科學實驗是在有形的實驗室完成的，隨機對照試驗的實驗室則是無形的，科學知識社會學的實驗室研究所揭示的實驗的建構性同樣適用于隨機對照試驗。

隨機對照試驗所要檢測的是某種藥物對身體的影響，按照笛卡爾的身心二元論，試驗不會受到心靈的影響。但事實上，在早期的對照試驗中，就已經發現患者心理或精神作用對自身疾病的影響不容忽視，這種影響就是“安慰劑效應”，指病人在未受到明顯身體干預情況下，其精神力量使自身痊愈的現象。受試者是隨機對照試驗中的重要變量，為了驗證藥物或療法的確切療效，對照組患者常被施予安慰劑，以期區分心理作用與干預治療的實際效果。安慰劑效應的存在是對身心二元論的否定，但循證醫學的支持者對此視而不見，而是使用雙盲設計(受試者、負責試驗的人員及分析者在試驗結束之前都不知道哪些病人使用了真藥還是安慰劑)來消除受試者的心理作用，從而保證參與試驗的只是病人的身體，這實際上是再一次對病人做機械化的理解，即病人不具有區分新藥與安慰劑的相關知識。事實上，一些有經驗的病人會根據自己服藥后是否有不良反應來判斷是服用了新藥還是安慰劑，甚至病人之間還會相互交流服藥反應進而做出推斷。此外，負責試驗的人員亦有可能憑借經驗猜測哪些是真藥哪些是安慰劑，從而“雙盲”方法就會被破壞，無法起到應有的效果，隨機對照試驗的結果也不再可靠。

隨機對照試驗還需要有大量的資金支持用于試驗設計、患者護理、記錄存儲、倫理審查和統計分析，大型醫療企業常成為試驗資助者。隨機對照試驗顯然處在塞蒂納所說的超科學領域之中，受到社會關系網的制約。由于試驗成本高昂，試驗研究者及其投資人往往傾向于自身有利的試驗結果。一項國外研究顯示，醫療企業資助的試驗相對于其他資助來源的試驗更可能產生積極的結果，其原因不言而喻，新藥的有效性與安全性事關資助企業切身利益。若一項隨機對照試驗的結果威脅到藥企的經濟利益，他們也一定會采取必要手段干預試驗進程，影響試驗結果。一個典型案例是抗癌藥物貝伐單抗在眼科疾病中“超說明書用藥”的隨機對照試驗研究，被其研發者瑞士羅氏公司等相關藥企以維護自身利益為目的采取各種手段百般阻撓。

隨機對照試驗對受試者的選擇通常有明確的標準，如年齡、性別、身體條件、患病類型及病情等，最終入選的受試者是患有同類疾病有著相似病情和身體條件的人。隨機對照試驗的目的就是期望通過試驗設計盡可能消除各種偏倚，旨在揭示一組“可接受的相似”患者的趨勢和平均行為，并試圖將這些統計趨勢應用于個別患者。但這種方法決定了推廣應用的局限性，比如許多藥物臨床試驗因倫理原因將孕婦和嬰幼兒排除在受試者之外，因此諸多藥物說明書中都有“兒童、孕婦慎用”等字眼，但這會導致臨床實踐中兒童、孕婦用藥存在高比例的超說明書用藥情況。類似矛盾在隨機對照試驗片面強調共性的方法下無法完全避免，反映出循證醫學在臨床實踐中遇到的難題。

三、契合中醫臨床實踐的真實世界研究

個體差異是對醫學的最大挑戰，無論一個醫生擁有多么充分的隨機對照試驗證據以及豐富的臨床經驗，他在面對新的病人時都可能遇到前所未有的情況。雖然RCT證據在臨床實踐中并不能真正成為“金標準”，但是隨機對照試驗的重要性不可忽視，尤其對于實驗室研發藥物而言是必需的。既然系統的臨床試驗結論不能完全反映臨床實際，那為何不直接對臨床實際進行系統研究呢？其實，循證醫學后來的發展也將臨床實際研究包含在內，但是在證據等級中，臨床實際研究證據質量屬于中低等，對臨床決策意義不大。

近年來，一方面由于隨機對照試驗的局限性日益暴露，另一方面由于臨床診療大數據的出現，對于臨床實際的研究即真實世界研究(real world study/real world research，RWS/RWR)的必要性與可行性日益受到重視。真實世界研究是“針對預設的臨床問題或決策需求，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據(真實世界數據，real world data，RWD)或基于這些數據衍生的匯總數據，通過統計分析，獲得藥物(醫療保健干預措施)的使用情況及潛在獲益—風險的臨床證據(真實世界證據，real world evidence，RWE)的研究過程”。相比于隨機對照試驗，真實世界研究有兩點明顯優勢：其一，研究對象入選條件相對寬松，從而使被研究群體有較好的代表性；其二，可研究樣本量一般更多，可以更明顯地反映出不同被研究群體可能出現的差異化治療效應并能作出更好的處理。

但真實世界研究并非只觀察不干預，而是既有觀察性研究，也有干預性研究。觀察性研究不主動采取任何干預措施，其研究所需數據皆來自日常醫療實踐。干預性研究是研究者通過主動施予某些干預措施，來觀察與評價這些措施的有效性和安全性，如實效性臨床試驗(pragmatic clinical trial，PCT)，其又分為實效性隨機對照試驗( pragmatic randomized controlled trial，pRCT)與實效性非隨機對照試驗。實效性隨機對照試驗與作為“金標準”的隨機對照試驗相比，限制條件較少，尤其是對照組一般是常規治療或陽性對照，而非安慰劑。兩種試驗的目的不同，前者是衡量某治療方法在常規臨床實踐中的療效，后者是驗證某種生物學機理，又可以稱為解釋性隨機對照試驗(exploratory randomized controlled trial，eRCT)。

真實世界研究概念源自西方，近年來也獲得西方一些權威機構和組織的認可，但隨機對照試驗的“金標準”地位并沒有改變。然而，真實世界研究理念卻與中醫臨床研究思路高度一致，中醫的發展就是臨床實踐的不斷總結。中醫臨床研究在古代都是個人行為，研究成果主要依靠師徒傳承，因此形成諸多中醫派系，派系之間的分歧導致中醫缺乏可主體間檢驗的證據。但是當代隨著臨床診療大數據的出現，真實世界研究的優勢得以發揮，中醫通過系統化的真實世界研究可以打破派系分立的局面，提高中醫的證據質量。中醫在新冠疫情防治中遵循“邊救治、邊總結、邊完善策略”，其中做的大量研究工作都屬于真實世界研究。西醫對新冠肺炎的診斷依據實驗室核酸檢測，而中醫診斷依靠望、聞、問、切四診辨別證候。疫情之初，張伯禮院士組織天津中醫藥大學團隊研制中醫證候采集APP，進入紅區采集新冠肺炎感染者的癥狀信息，建立 COVID-19臨床研究系統，開展證候學調查，為明確中醫核心病機提供臨床依據。這顯然是典型的觀察性研究。另一方面，在中藥組方的篩選過程中，為明確中藥療效，中醫團隊也開展了多項臨床試驗，篩選出“三藥三方”。

中醫臨床試驗在嚴格意義上都屬于實效性臨床試驗，比如鐘南山院士聯合張伯禮院士、李蘭娟院士等中西醫臨床專家啟動的連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的前瞻性、隨機、對照、全國多中心臨床試驗。無法進行雙盲試驗的直接原因是疫情緊迫，使用安慰劑做對照雙盲試驗會帶來嚴重的倫理問題；但根本原因是中醫的身體觀和疾病觀與西醫迥然不同。在中醫視域中，身體是心(性)、神(氣)和(外部)境(況)三者合一的有機整體；疾病與身體不可分離，個體化特征明顯；中醫是一門關于人和人之身體的醫學，中醫治療不是單純針對疾病的藥物治療，而是全面調動人本身的所有有意義的方面，才能通其經脈、調理血氣，恢復健康。在西醫視域中，身體如同機器一樣，無心、無神、無境；疾病是入侵身體的外來物，是非個體化的，疾病入侵后身體就成為疾病的載體；西醫是關于疾病的醫學，為確定疾病入侵的位置，身體被分割成不同的部分接受儀器的檢查，通過藥物和技術，疾病可以被驅逐出身體之外，若疾病侵入已深，則可通過手術切除病變部分的身體。正是基于這種身體觀與疾病觀才有了解釋性隨機對照試驗的標準化設計，而中醫的身體觀與疾病觀則與標準化設計相悖，而與真實世界研究的理念更加契合。

四、余論

笛卡爾的身心二元論是現代西方醫學的基礎，“作為機器的身體”這一隱喻是現代西方醫學技術蓬勃發展的前提。貶抑肉體的傾向源于柏拉圖的感覺與理性的二分，柏拉圖認為，感覺只能把握生成變化的具體事物世界，而且感覺具有相對性和易變性，因而不是真正的知識，只是 “意見”；而理性能把握恒存不變的理念世界，理性獲得的認識是真正的知識。從柏拉圖到笛卡爾，身體都被看作是心靈通向真理的羈絆。

在西方哲學中，直至20世紀現象學出現，“作為機器的身體”這一根深蒂固的隱喻才被打破。胡塞爾明確區分軀體和身體，軀體作為對象和客體被體驗，而身體作為主體起體驗作用。梅洛-龐蒂的身體現象學將身體提高到世界本體的高度，身體不是靜態的現成物，而是在與世界的交互過程中實現自身，“只有當我實現身體的功能，我是走向世界的身體，我才能理解有生命的身體的功能。”梅洛-龐蒂身體本體論否定了心靈對身體的統攝，消解了心靈和身體的對立，主張“我不是在我的身體前面，我在我的身體中，更確切地說，我是我的身體”。梅洛-龐蒂的身體現象學與中醫的心、神和境合一的身體觀有諸多相通之處，加強二者之間的對話有助于更深刻地認識中醫臨床決策的合理性。

證據：從隨機對照試驗回歸真實世界——從新冠疫情中最佳證據缺失談起