丁苯酞聯(lián)合替奈普酶對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效分析

趙 麗，季宇騰，高靜杰

（南通瑞慈醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 226010）

急性腦梗死患者腦動(dòng)脈局部血栓形成之后，供血流減少或中斷，中心區(qū)腦組織壞死，發(fā)生不可逆損害。該疾病可引起患者不同程度的神經(jīng)與運(yùn)動(dòng)功能障礙，如使閉塞血管再開通，恢復(fù)腦血流，則可挽救此區(qū)的腦組織免于壞死，縮小梗死體積是由于腦供血突然中斷而導(dǎo)致的腦組織壞死。溶栓治療急性腦梗死的目的是將缺血壞死組織溶解，使閉塞的腦血管再通，及時(shí)恢復(fù)供血，從而挽救缺血腦組織，避免其發(fā)生新的變性壞死。替奈普酶是一種血栓溶解藥物，其可通過結(jié)合機(jī)體內(nèi)賴氨酸殘基與纖維蛋白而激活纖溶酶原，達(dá)到溶栓效果，為改善眾多急性腦梗死患者的臨床治療結(jié)局提供有效幫助，但仍然存在治療時(shí)間窗有限、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高、大血管閉塞再通率低等缺點(diǎn)[1-2]。為克服以上局限，探討聯(lián)合溶栓治療方法成為近年來急性腦梗死臨床治療的研究熱點(diǎn)課題。丁苯酞作為被廣泛使用的治療腦梗死藥物，可以抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減少炎癥因子的釋放，進(jìn)而起到改善腦部微循環(huán)、降低腦水腫、保護(hù)細(xì)胞線粒體功能等作用，聯(lián)合替奈普酶可進(jìn)一步改善患者神經(jīng)功能與凝血功能[3-4]。基于此，本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合替奈普酶溶栓對(duì)急性腦梗死患者臨床療效及血清高敏C- 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平的影響，并隨訪患者顱內(nèi)出血發(fā)生率、改良Rankin量表（mRS）評(píng)分，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將南通瑞慈醫(yī)院2018年3月至2022年4月收治的95例急性腦梗死患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組（47例）中男、女患者分別為24、23例；年齡48～79歲，平均（63.95±4.58）歲；發(fā)病時(shí)間2～4 h，平均（3.19±0.51） h。研究組（48例）中男、女患者各24例；年齡48～80歲，平均（64.12±4.71）歲；發(fā)病時(shí)間2～4 h，平均（3.18±0.49） h。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT檢查確診者；對(duì)本研究使用藥物丁苯酞、替奈普酶無過敏現(xiàn)象者；發(fā)病時(shí)間≤ 4 h者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月內(nèi)有重大顱腦外傷或急性腦梗死病史者；合并顱內(nèi)惡性腫瘤者；近3個(gè)月服用抗凝藥物者；伴有嚴(yán)重凝血功能障礙者；伴有嚴(yán)重精神疾病或有癲癇病史者；無法進(jìn)行溶栓治療者等。所有患者家屬均簽署知情同意書，院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法所有患者均采用降血脂、控制血糖水平、抗血小板、神經(jīng)保護(hù)及維持水和電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療[6]。同時(shí)，對(duì)照組患者聯(lián)合注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑[石藥集團(tuán)明復(fù)樂藥業(yè)（廣州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150001，規(guī)格：1.0×107IU/16 mg]治療，0.25 mg/（kg·次），共治療1次。研究組患者注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑使用劑量同對(duì)照組，再聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL）100 mL，靜脈滴注治療，2次/d。均治療2周，之后隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①參照《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2015》[7]評(píng)估患者療效；采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[8]（42分）評(píng)估患者治療前后神經(jīng)功能，得分越高患者神經(jīng)缺損越嚴(yán)重；治療后患者臨床癥狀（頭暈、頭痛、嗜睡、言語(yǔ)不清、四肢感覺障礙、運(yùn)動(dòng)障礙）完全消失，NIHSS評(píng)分降低≥ 46%記為顯效；治療后患者臨床癥狀（頭暈、頭痛、嗜睡、言語(yǔ)不清、四肢感覺障礙、運(yùn)動(dòng)障礙）部分癥狀改善，18% ≤ NIHSS評(píng)分降低 ＜ 46%記為有效；治療后患者臨床癥狀（頭暈、頭痛、嗜睡、言語(yǔ)不清、四肢感覺障礙、運(yùn)動(dòng)障礙）無改善甚至加重，NIHSS評(píng)分降低＜18%記為無效。總有效率=顯效率+有效率。②抽取兩組患者治療前與治療2周后空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清hs-CRP、Hcy水平；采用魏氏檢驗(yàn)法檢測(cè)ESR水平。③統(tǒng)計(jì)隨訪期間患者顱內(nèi)出血發(fā)生情況；治療前及治療后3個(gè)月采用mRS[9]評(píng)分評(píng)估患者生活質(zhì)量，總分5分，患者生活質(zhì)量與mRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，臨床療效、顱內(nèi)出血發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；血清hs-CRP、Hcy、ESR水平，NIHSS、mRS評(píng)分為計(jì)量資料，且均經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較研究組患者臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比較與治療前比，兩組患者治療1、2周后血清hs-CRP、Hcy、ESR水平均顯著降低，研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比較(±s)

表2 兩組患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周后比，#P＜0.05。hs-CRP：高敏C- 反應(yīng)蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；ESR：紅細(xì)胞沉降率。

組別 例數(shù) hs-CRP(mg/L) Hcy(μmol/L)治療前 治療1周后 治療2周后 治療前 治療1周后 治療2周后對(duì)照組 47 7.32±1.35 6.15±1.17* 4.85±0.95*# 22.35±2.58 20.95±2.16* 19.31±2.02*#研究組 48 7.29±1.37 5.32±1.08* 3.23±0.88*# 22.37±2.61 19.37±2.08* 17.53±1.89*#t值 0.107 16.584 24.597 0.038 3.632 6.928 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) ESR(mm/h)治療前 治療1周后 治療2周后對(duì)照組 47 26.31±1.21 22.12±0.53* 17.35±0.44*#研究組 48 26.42±1.31 16.35±0.64* 11.71±0.33*#t值 0.425 47.806 70.777 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較與治療前比，治療1、2周后兩組患者NIHSS評(píng)分均顯著降低，研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較(±s , 分)

表3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周后比，#P＜0.05。NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表。

組別 例數(shù) NIHSS評(píng)分治療前 治療1周后 治療2周后對(duì)照組 47 15.09±2.47 8.32±2.23* 6.15±1.95*#研究組 48 15.11±2.53 7.41±2.15* 5.01±1.82*#t值 0.039 2.025 2.946 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者預(yù)后效果比較隨訪期間，兩組患者顱內(nèi)出血率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后3個(gè)月，mRS評(píng)分與治療前比顯著降低，研究組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率和mRS評(píng)分比較

3 討論

急性腦梗死患者血液流變學(xué)的改變、動(dòng)脈粥樣硬化的形成，易引起患者腦血管管腔狹窄，可使局部腦組織出現(xiàn)不可逆損傷，造成腦組織缺氧、缺血性壞死，臨床表現(xiàn)為肢體麻木、癱瘓、言語(yǔ)障礙等。早期靜脈溶栓是其最重要的治療方式之一，通過靜脈溶栓使腦血流得以恢復(fù)，改善腦組織代謝，恢復(fù)缺血部位的血液循環(huán)，改善患者臨床癥狀，提高生存率[10]。當(dāng)前臨床使用最多的溶栓治療藥物為阿替普酶和替奈普酶，替奈普酶為阿替普酶改良產(chǎn)物，具有高纖維蛋白選擇性，半衰期長(zhǎng)，同時(shí)能有效降低纖溶酶原激活物抑制劑的活性，從而更具纖溶功效；但部分患者會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)出血癥狀，通常認(rèn)為此現(xiàn)象與患者急性期血腦屏障受到破壞相關(guān)，導(dǎo)致單獨(dú)使用效果欠佳[11]。

血腦屏障受到破壞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生腦水腫，還可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞、紅細(xì)胞等透過血腦屏障，由此造成炎癥反應(yīng)加劇，神經(jīng)細(xì)胞死亡，不利于患者康復(fù)。神經(jīng)細(xì)胞急性缺血時(shí)，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，而丁苯酞可上調(diào)內(nèi)源性抗氧化酶，使腦梗死患者的氧化應(yīng)激得到有效的緩解，其還可重構(gòu)微循環(huán)，有效提高缺血區(qū)域灌注效果，可使血管結(jié)構(gòu)保持完整，恢復(fù)血管管徑，提高血流速度，增加缺血區(qū)域周圍血管血流量[12]。急性腦梗死進(jìn)展過程中，炎癥反應(yīng)起到重要的推進(jìn)作用，急性腦梗死患者腦組織受到損傷后可引起機(jī)體產(chǎn)生大量抗原，導(dǎo)致合成免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平增加；Hcy屬于含硫非必需氨基酸的一種，其水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，其可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌增生，增強(qiáng)血小板的聚集性和黏附性，誘發(fā)血栓形成，增加不良心腦血管事件的發(fā)生概率[13]。本研究中，相比于對(duì)照組，研究組患者治療1、2周后血清hs-CRP、Hcy、ESR水平顯著降低，臨床總有效率顯著升高，提示急性腦梗死患者在替奈普酶溶栓治療的同時(shí)，聯(lián)合丁苯酞的治療效果顯著，可有效降低患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子與血液流變學(xué)指標(biāo)水平。

替奈普酶因?yàn)榘胨テ陂L(zhǎng)，與血凝塊相接觸的機(jī)會(huì)更高，時(shí)間更長(zhǎng)，可作用于血栓中纖維蛋白，而不會(huì)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。丁苯酞可通過保護(hù)線粒體的完整性，使線粒體復(fù)合酶Ⅳ保持較高活性，增強(qiáng)線粒體腺嘌呤核苷三磷酸酶活性，確保線粒體膜的穩(wěn)定性，有效預(yù)防線粒體空泡化、水腫，預(yù)防神經(jīng)元壞死，且丁苯酞還可抑制缺血半暗區(qū)釋放凋亡誘導(dǎo)因子，預(yù)防梗死灶形成，改善患者神經(jīng)功能[14-15]。有研究報(bào)道，腦梗死患者若在發(fā)病4.5 h內(nèi)得到靜脈溶栓藥物治療，就可在腦細(xì)胞沒有出現(xiàn)完全梗死之前解除栓塞，恢復(fù)氧供和血液供應(yīng)[16]。通過丁苯酞與替奈普酶的聯(lián)合來治療急性腦梗死患者，發(fā)揮兩種藥物的不同作用機(jī)制，可以起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的協(xié)同作用。本研究中，與對(duì)照組比，治療1、2周后研究組患者NIHSS評(píng)分及治療后3個(gè)月mRS評(píng)分均顯著降低，而顱內(nèi)出血率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明丁苯酞、替奈普酶溶栓聯(lián)合治療急性腦梗死患者，可減少顱內(nèi)出血的發(fā)生調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，改善預(yù)后。

綜上，丁苯酞、替奈普酶溶栓聯(lián)合治療急性腦梗死患者，其效果顯著，有效降低患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子與血液流變學(xué)指標(biāo)水平，改善患者的神經(jīng)功能與預(yù)后，減少顱內(nèi)出血的發(fā)生，促進(jìn)患者康復(fù)，建議臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。