丁苯酞對腦梗死后腦水腫患者血清Hcy、AQP4、MMP-9水平和神經功能的影響

陳艷紅 陳麗芳 張小梅 邊文菲

急性腦梗死（ACI）屬于神經系統性疾病，根據臨床收治的患者來看，該病的發生主要集中在中老年人，而且該病來勢洶洶，進展速度極快，再加之一些中老年患者本身就患有基礎性疾病，所以導致該病的殘疾率、死亡率呈現出不斷升高趨勢，成為威脅中老年生命健康安全的重要因素[1-2]。患者一旦出現腦梗死，就會阻礙腦部血液循環，加快體內過氧化進展，顱內谷氨酸鹽水平越來越高，導致顱內有毒物質的生成，最終引起腦內細胞壞死、凋亡的情況發生，損傷患者神經功能的同時，還會引發梗死周圍出現腦水腫，致顱內高壓，降低細胞的代謝能力，并對患者的神經功能及認知功能等產生不良影響[3-4]。鑒于此，臨床中就有必要尋找治療該類疾病的有效藥物，以此為患者的生命安全保駕護航。丁苯酞屬于我國的新型藥物，在促進該類患者腦部血管微循環等方面發揮著重要作用，而且在保護患者認知功能方面同樣有著顯著效果。經臨床不斷地總結和實踐可知，丁苯酞在腦卒中的應用，不但具有顯著的應用效果，而且安全性極高[5-6]。本次研究希望通過觀察丁苯酞對腦梗死后腦水腫患者血清Hcy、AQP4、MMP-9 水平和神經功能的影響，來為ACI 腦水腫患者的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 此次研究納入上海市東方醫院吉安醫院2019 年1 月-2021 年12 月96 例腦梗死后腦水腫患者。納入標準：（1）符合ACI 診斷標準且經CT 確診；（2）首次發病直至患者辦理入院手續時間不超過3 d；（3）年齡40～80 歲。排除標準：（1）合并顱內出血；（2）嚴重意識障礙；（3）合并嚴重心肝腎功能不全。隨機分為對照組（n=48）和觀察組（n=48）。患者知曉本研究內容，并簽署知情同意書，且本院醫學倫理委員會批準開展該研究。

1.2 治療方法 對照組：替米沙坦片（生產廠家：天津華津制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051847，規格：40 mg×14 片）40 mg/（次·d），降血壓。辛伐他汀片（生產廠家：山東鑫齊藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20084420，規格：20 mg×14 片）5～10 mg/（次·d），降低血脂。腸溶阿司匹林片（生產廠家：意大利Bayer Health Care Manufacturing S.r.l，批準文號：國藥準字J20171021，規格：100 mg×30 片）100 mg/次，1 次/d，抗血小板。甘露醇（生產廠家：上海百特醫療用品有限公司，批準文號：國藥準字H20003300，規格：250 mL∶50 g），125 mL/12 h，靜脈注射脫水。

觀察組：在對照組基礎治療上給予口服丁苯酞膠囊（生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規格：0.1 g×24 粒）；嚴格按照醫囑和說明書要求服用該藥物，即早中晚各一次，2 粒/次。

兩組均持續治療28 d。

1.3 觀察指標及評價標準（1）比較兩組療效：分為治愈、顯效、有效、無效及惡化。根據美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分減少程度來確定治療效果。NIHSS 評分減少率=（干預 前NIHSS 評 分-干預后NIHSS 評 分）/ 干 預前NIHSS 評分，治愈：NIHSS 評分減少率≥90%；顯 效：50%≤NIHSS 評分減少率＜90%；有 效：15%≤NIHSS 評分減少率＜50%；無效：NIHSS 評分減少率＜15%；惡化：轉外科治療或死亡。總有效=治愈+顯效+有效。（2）NIHSS 評分變化：滿分42 分，分值與神經功能損傷情況呈正比，分數越高代表損傷情況越嚴重。（3）簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分變化：滿分30 分，患者評分越低，代表其損傷情況就愈顯著。（4）采取兩組患者治療前及治療28 d 后空腹靜脈血3 mL，離心分離血漿后-20 ℃保存待測。利用酶聯免疫吸附試驗（ELISE）法檢測同型半胱氨酸（Hcy）、水通道蛋白4（AQP4）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）水平。（5）不良反應發生情況：頭暈頭痛、惡性嘔吐、腹痛腹瀉、出血四種情況。

1.4 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 25.0 進行數據分析與統計處理，計量資料用（）表示，組內比較行配對t 檢驗，組間比較行獨立樣本t 檢驗；計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組：男女性別構成比例為32∶16，年齡50～79 歲，平均（58.50±9.15）歲；病 程20～48 h，平 均（33.71±5.43）h；神經功能缺損評分平均（20.95±4.30）分。對照組：男女性別構成比例為34∶14，年齡48～77歲，平均（59.33±8.66）歲；病程20～48 h，平均（34.73±5.16）h；神經功能缺損評分平均（20.47±4.63）分。兩組基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組（χ2=4.800，P=0.028），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后NIHSS 評分比較 治療前，兩組NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7、14、28 d，兩組NIHSS 評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療7 d 比較，P＜0.05；△與治療14 d 比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后MMSE 評分比較 治療前，兩組MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7、14、28 d，兩組MMSE 評分均高于治療前，且觀察組均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MMSE評分比較[分，（）]

表3 兩組治療前后MMSE評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療7 d 比較，P＜0.05；△與治療14 d 比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療前后血清Hcy、AQP4、MMP-9 變化情況 治療前，兩組血清Hcy、AQP4、MMP-9 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Hcy、AQP4、MMP-9 均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清Hcy、AQP4、MMP-9比較（）

表4 兩組治療前后血清Hcy、AQP4、MMP-9比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率與對照組對比，差異無統計學意義（2=0.549，P=0.459），見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

ACI 患者恢復階段會出現諸多后遺癥，其中最為多見的就是認知功能障礙，這已然成為臨床中不爭的事實，其具體發病的機制仍不完全清楚，有研究表明，乙酰膽堿釋放能力減弱，會對認知功能造成極大的損傷[7-9]。丁苯酞在我國屬于新型的藥物，在對線粒體功能改善，降低腦細胞死亡發生率方面均發揮著積極的作用。不但如此，該藥物還對恢復腦部微循環有著不錯的效果，改善記憶障礙[10-11]。本研究結果顯示，丁苯酞治療患者臨床總有效率達到91.67%，表明丁苯酞治療腦梗死后腦水腫患者效果不錯。朱燁等[12]研究結果顯示，丁苯酞能夠提高ACI 患者臨床治療效果，與本研究結果接近。

本研究結果發現，經過治療后，兩組研究對象的NIHSS 評分均下降，MMSE 升高，而丁苯酞對患者NIHSS 和MMSE 評分的影響更顯著，證明丁苯酞能夠有效改善患者的神經功能及認知功能。相關研究顯示丁苯酞在認知功能障礙患者中的應用，可以有效提高其認知能力[13]，并且該藥物能夠對線粒體起到一定的保護作用，可以在降低腦細胞死亡方面發揮著顯著效果[14]。

本研究發現，治療28 d 后，患者血清中Hcy、MMP-9、AQP4 水平均下降，且丁苯酞治療后Hcy、MMP-9、AQP4 水平降低更顯著，表明丁苯酞調控Hcy、MMP-9、AQP4 水平變化的效果更佳，其可能原因是丁苯酞通過降低Hcy 水平，抑制腦組織中氧自由基的生成，降低對血管內皮功能的毒害作用，減少血栓的形成及血管平滑肌增殖，同時降低了MMP-9 和AQP4 蛋白的水平，恢復了血腦屏障功能，緩解了血管源性及細胞毒性腦水腫引起的神經元凋亡，避免進一步對腦組織的損傷。Hcy 水平呈現升高趨勢，考慮是受到動脈粥樣硬化的影響，Hcy 氧化后產物會對血管內皮造成極大的損傷，然后引起血小板凝集情況的發生，使血液成分發生變化，進而導致血栓的形成，增加ACI 發生率[15]，所以，要想更好地評估ACI 患者病情進展情況，然后精準預測其預后效果，臨床中經常通過Hcy 水平來對該類患者進行評估和預測[16]。ACI 會導致腦細胞缺氧缺血，弱化血腦屏障功能，最終出現血管源性腦水腫情況，同時血腦屏障進一步損傷后，出血及損傷細胞中釋放的大量炎性細胞因子就會進入腦細胞中損傷腦組織，倘若病情繼續發展，則會形成細胞毒性腦水腫，所以在腦水腫的治療上，就突顯出了抑制MMP-9 水平的重要性[17]。AQP4 屬于水通道蛋白，且在中樞神經系統上發揮著關鍵性作用，并可以調控其腦組織水分，所以在細胞毒性腦水腫的重要性不言而喻[18-19]。宋軼群等[20]研究表明，采取丁苯酞方法治療后，Hcy 和MMP-9 水平呈現下降趨勢，且與患者MMSE 評分呈負相關，由此可見，對于ACI 患者而言，要想避免其認知功能受到損傷，就非常有必要通過降低Hcy 和MMP-9 水平來達到目標，符合該研究結果。

綜上所述，丁苯酞屬于我國新型的治療腦梗死的化學藥物，能夠有效控制Hcy、MMP-9、AQP4等水平，有效控制腦水腫的進一步發展，有效遏制腦組織損傷的情況發生，防止患者喪失神經及認知功能，而且也不會傷害患者的身體。但為了更好地佐證丁苯酞的臨床效果，仍需要更多的樣本來研究，以此有效明確該藥物在臨床應用中的可行性。