42例PD-1抑制劑藥品不良反應分析及文獻回顧*

周 楠，屈 杰，徐翠香，劉 屹，王建華△

（1.陜西省人民醫院，陜西 西安 710068；2.延安大學醫學院，陜西 延安 716099）

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在抗腫瘤治療中取得了突破性進展。與傳統化學藥物治療（簡稱化療）藥物直接殺傷腫瘤細胞不同，ICI通過特異性結合細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）阻斷免疫檢查點通路，重新激活T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫，打破免疫耐受，逆轉免疫逃逸，從而促進腫瘤細胞凋亡［1］。其中，PD-1抑制劑的代表藥物有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗等，并已被證實對黑色素瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、尿路上皮癌、頭頸部腫瘤、結直腸癌及肝癌等的療效良好。隨著PD-1抑制劑在各類惡性腫瘤治療中的廣泛應用，其藥品不良反應（ADR）尤其是免疫相關不良事件（irAE）逐漸引起關注和重視。本研究中就PD-1抑制劑引起的42例ADR報告以及檢索出的ADR案例進行回顧性分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集某院2016年至2020年上報至國家藥品不良反應監測中心的PD-1抑制劑ADR報告42例。

1.2 方法

參考藥品說明書，對42例PD-1抑制劑ADR報告按患者的性別、年齡、超適應證用藥及ADR發生情況、給藥途徑、臨床轉歸進行匯總分析。以“ICI”“ADR”“irAE”“卡瑞利珠單抗”“帕博利珠單抗”“特瑞普利單抗”“替雷利珠單抗”“信迪利單抗”“藥品不良反應”等為關鍵詞，分別檢索PubMed、ScienceDirect、Web of Science數據庫（自建庫起至2021年8月1日），收集國內外文獻報道的ADR案例，總結其的發生因素、常見癥狀、治療策略并提出使用建議。

2 結果

2.1 報告基本情況

患者性別與年齡：42例ADR報告涉及42例患者，其中男27例，女15例，以40歲及以上人群為主。詳見表1。

超藥品說明書使用情況：42例ADR涉及5種PD-1抑制劑，其中27例存在超藥品說明書使用情況。詳見表2。

ADR發生情況：42例ADR累及多個器官/系統，其嚴重程度根據常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版分級［2］。具體分布見表3。

表1 患者性別與年齡分布（n=42）Tab.1 Distribution of the patients′gender and age（n=42）

表2 超適應證用藥情況（n=27）Tab.2 Off-label indication drug use（n=27）

表3 ADR累及器官/系統及分級（n=42）Tab.3 Organs/systems involved in ADR and their gradation（n=42）

臨床表現：卡瑞利珠單抗引發皮膚毛細血管增生ADR比例較大，其次為皮疹、尿路感染；信迪利單抗ADR一般表現為發熱、甲狀腺功能減退（簡稱甲減）、肌痛、胃腸道反應以及骨髓抑制等；帕博利珠單抗引起皮疹及甲減占比稍多，特瑞普利單抗及替雷利珠單抗誘發皮膚類ADR各2例。詳見表4。

表4 ADR臨床表現（n=42）Tab.4 Clinical manifestation of ADR（n=42）

表5 文獻報道ADR匯總（n=126）Tab.5 Summary of ADR reports in the literature（n=126）

給藥途徑及轉歸：42例ADR報告均經靜脈給藥。好轉27例，痊愈1例，未好轉10例，不詳4例。

2.2 文獻回顧

共檢索得相關ADR 126例次。針對卡瑞利珠單抗及帕博利珠單抗的ADR案例報道較常見，其中卡瑞利珠單抗引發免疫性皮膚毛細血管增生比例較高；帕博利珠單抗報道的案例最多見，包含的ADR種類也較繁雜，免疫相關性皮膚和皮下組織疾病、內分泌疾病及肺炎報道較多。而針對特瑞普利單抗、替雷利珠單抗及信迪利單抗的ADR案例報道較為少見，可能與其應用較少有關。詳見表5。

3 討論

3.1 ADR相關因素

患者年齡與性別：本研究中，男性ADR發生率明顯高于女性。有研究指出，女性及在免疫治療前使用類固醇激素為發生ADR的保護因素［2-3］。年齡方面，40歲以上中老年人ADR發生率高，這與文獻報道結論類似，年齡≥40歲為PD-1抑制劑治療后發生ADR的獨立危險因素［4］，這與該年齡段人群腫瘤罹患基數大、機體功能下降、自身基礎疾病及多重用藥有關［5］。

超藥品說明書用藥：本研究中，超適應證用藥占比達64.29%。超藥品說明書用藥在臨床上普遍存在，而導致超藥品說明書用藥現象的根本原因是藥品說明書的更新滯后于臨床實踐的發展。超藥品說明書用藥具有一定程度上的前瞻性，但風險較高，以及存在法律等方面的風險。在ICI的使用上，相關研究并未完善，超藥品說明書用藥可能會升高ADR發生率。

其他：PD-1抑制劑治療后ADR的發生與患者多種身體參數相關，包括體質量指數（BMI）、血細胞計數、激素變化、抗體水平以及其他生物學指標［6-9］。另外，自身存在免疫性疾病史、3級及以上（英國腎臟協會）腎功能受損等病史是發生irAE的危險因素［10］。

3.2 常見或特殊ADR及其處理

本研究中，5種PD-1抑制劑抗腫瘤藥物的ADR案例中，皮膚和皮下組織疾病、內分泌疾病發生率均較高。皮膚毒性是PD-1 ICI最常見的irAEs，皮膚毒性一般在最初2個治療周期內發生，發生率為17%～40%，與藥品說明書中一致［11］。常見的卡瑞利珠單抗皮膚ADR是反應性毛細血管增生癥，帕博利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗及替雷利珠單抗常引起皮疹及瘙癢等，但仍需注意，文獻報道了4例關于帕博利珠單抗誘發白癜風、大皰性類天皰瘡、系統性紅斑狼瘡及Stevens-Johnson綜合征等較嚴重的皮膚反應［12-15］。PD-1抑制劑內分泌毒性最常見于甲狀腺功能障礙，而1型糖尿病則相當罕見［11］。本研究中收集到的ADR病例均為甲減，但案例報道中除甲減外，糖尿病酮癥酸中毒及垂體炎發生亦不罕見。其中帕博利珠單抗誘發糖尿病酮癥酸中毒的病例數量較突出，7例患者均無糖尿病史，但在使用帕博利珠單抗后誘發了1型糖尿病［16-22］。其次，收集到的ADR報告以發熱/胃腸道反應多見，這與藥品說明書及其他針對PD-1抑制劑ADR的綜合薈萃分析的結論一致。但文獻案例報道中，免疫相關性肺炎/心肌炎/神經炎/肝炎較多［23-31］。PD-1抑制劑單藥治療引起的任何級別的肺炎發生率均＜5%，而高級別的肺炎發生率約為1%，免疫相關的肝毒性通常較輕，其發生率低于胃腸道毒性及皮膚毒性，而神經毒性、血液毒性、心臟毒性等發生率較低（＜1%）［11］。這考慮案例文獻報道多以新的或嚴重ADR為主，而日常收集的ADR報告仍以發生率較高為主。提示在使用PD-1抑制劑時，皮膚/發熱/胃腸道/內分泌系統的ADR發生率較高，但隨著PD-1抑制劑的廣泛使用，其他irAE并不罕見，如信迪利單抗及帕博利珠單抗誘發重癥肌無力的案例報道較多，卡瑞利珠單抗、信迪利單抗及帕博利珠單抗有關免疫相關性肺炎、心肌炎或血管炎的報道較多，應注意用藥監護及時應對。此外，藥品說明書中標注的常見ADR癥狀——疲乏，本研究中未涉及，這可能是由于疲勞程度多處于1～2級，無須暫停使用PD-1抑制劑，因其干擾因素多，危害小，無須使用藥物干預，故不是案例報道或ADR上報的重點內容。

皮膚和皮下組織疾病：皮膚不良反應是ICI日常使用中最常見的irAE，主要表現為皮疹、瘙癢、白癜風等。本研究中，5種抗腫瘤藥物均引發皮疹，皮疹ADR數量占比較大，大多數皮膚ADR程度輕微，可局部使用皮質類固醇或抗組胺藥治療；對于2級以上皮膚ADR，中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南建議可考慮暫停ICI用藥，并使用強的松0.5～1 mg/（kg·d）。多數皮膚毒性較短暫，5～6周即可痊愈［32］，基本不影響ICI的繼續使用。值得注意的是，卡瑞利珠單抗作為唯一獲批肝癌適應證的國產PD-1抑制劑，患者免疫性皮膚毛細血管增生癥的發生率高達66.8%，聯合抗血管生成藥可降低其發生率［33］。

胃腸道疾病：研究顯示，PD-1抑制劑相關腹瀉發生率為16.0%［34］，其他常見消化道ADR包括惡心嘔吐、腹痛、血便、結腸炎等。本研究中收集到的ADR中，消化道類ADR數量較少，可能與收集的總例數較少有關，信迪利單抗引起惡心嘔吐2例，特瑞普利單抗引起食欲不振1例。消化道ADR的處理原則是盡早識別、及時足量治療、快速升級、改善預后。中重度消化道ADR的主要治療方式為應用糖皮質激素，必要時使用英夫利西單抗（IFX）或維多株單抗［35］。對于激素、IFX、維多株單抗均無效的難治性消化道ADR，有病例報道顯示腸道菌群移植治療有效［36］。

內分泌疾病：本研究中信迪利單抗和帕博利珠單抗均可導致甲減，與其他ADR相比，內分泌系統ADR通常是不可逆的，會造成腺體永久性損害。常見的ADR有甲狀腺功能不全、垂體炎、甲狀旁腺功能減退以及1型糖尿病等，其發生時間通常在用藥后的第5～36周，中位發生時間為第9周［37］。治療策略主要是基于缺乏激素的替代治療，不推薦使用其他形式的免疫調節治療。

一般病情和用藥部位的表現（發熱）：5種PD-1抑制劑在給藥方式中都要求不可采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥，一般要求輸注時間為30～60 min。42例ADR中，有5例輸注時或之后發生發熱，考慮為輸液反應，在給予物理降溫、地塞米松、賴氨匹林對癥治療后均好轉。理論上應用ICI發生輸注反應概率約為10%［38］，輸液反應發生時臨床癥狀是相似的，常表現為皮膚潮紅、發熱、發癢、心悸、皮疹、呼吸困難，嚴重者可出現休克甚至死亡。一旦發生輸液反應，應立即停止輸液，維持靜脈通路并評估患者的氣道、呼吸、循環以及意識水平，給予氧氣吸入，必要時應用糖皮質激素等藥物。待病情穩定后，繼續監測患者生命體征并做好記錄［39］。

其他irAEs：本研究中，卡瑞利珠單抗引起心肌炎1例，ICI相關性心肌炎發生率為0.09%～2.40%，病死率為27%～60%，是最危險的irAE［40］。免疫相關性ADR報道較多，其中，82.4%好轉，17.6%發生死亡或未好轉。因此，一旦確診心臟損傷后應立即停用ICI，并迅速給予大劑量類固醇激素［41］。注意心臟ADR恢復后，ICI的使用需慎重。

接受PD-1抑制劑治療患者肝臟irAE的發生率為0.7%～2.1%［42］，其臨床癥狀為發熱、乏力、惡心及黃疸等，部分患者也可能并無臨床癥狀。出現免疫相關性肝損傷，推薦使用大劑量類固醇激素，無效者可改用嗎替麥考酚酯［43］。本研究中僅1例信迪利單抗引起的肝功能減退，給予潑尼松后好轉。

此外，2.7%～3.5%接受ICI治療的患者會出現免疫相關性肺炎，主要臨床癥狀為干咳、呼吸困難、缺氧、胸部不適、發熱等；影像學表現為磨玻璃樣陰影或間質性肺炎［44］。其治療策略為立即停藥并使用全身類固醇和免疫抑制藥物。本研究中未收錄免疫相關性肺炎ADR，可能與收集病例數較少有關。

3.3 ICI合理用藥建議

在選擇ICI時，應嚴格遵守指南，選擇已獲批且符合適應證的相應藥物。在治療開始之前，建議完善基線檢查［45］。基線的影像學檢查結果有助于判斷甲狀腺、垂體和肺等器官的毒性。有報道顯示，影像學檢查可及時發現74%的irAE［46］。另外，在整個免疫治療期間，都應密切監測，因為irAE可能在任何時候發生，包括在治療開始時，在治療期間，甚至在治療結束后。建議在停止免疫治療后繼續監測1年，做到早發現，早治療。一旦發現出現irAE，可根據患者具體情況參考美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南、CSCO指南等及時采取治療措施。

腫瘤免疫治療的出現為癌癥患者帶來了新的希望，同時ICI療法也暴露出很多不足，包括總體治療應答率低下、獲得性耐藥、發生ADR等。目前，聯合用藥是提高ICI治療應答率的主要方向，但治療藥物的增加勢必引發更多ADR。需關注ICI治療中常見ADR，如累及皮膚/胃腸道/內分泌系統的ADR，更要警惕新的或嚴重ADR，特別是irAE，提前做好應對措施，減少藥源性損害。同時，一些嚴重的irAE發生，導致不得不停止用藥，甚至對患者造成了更嚴重的傷害，需醫務人員做好早預防、早識別和規范治療ADR，以提高ICI臨床療效，減少ADR的發生。