臨床藥師參與1例多系統多重耐藥鮑曼不動桿菌感染藥學監護實踐*

王 雅，寧克東，熊江波，閆建華△

（1.重慶市黔江中心醫院，重慶 409099；2.重慶市黔江區中醫院，重慶 409000）

我國神經外科手術患者醫院獲得性感染總體發生率為6%～12%，主要類型有醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、中樞神經系統感染、導管相關性血流感染及手術切口感染等［1］。鮑曼不動桿菌（AB）是神經外科手術后感染中常見非發酵革蘭陰性桿菌，因其有多種耐藥機制，如產生碳青霉烯酶、使抗菌藥物作用靶目標變異、外排泵基因的作用及形成生物膜等，導致耐藥AB成為我國院內感染重要的病原菌之一，病死率較高，給臨床治療帶來了嚴峻的挑戰［2］。多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDR-AB）是指潛在對該菌有抗菌活性的3類及以上抗菌藥物耐藥。本研究中重點分析了臨床藥師參與1例MDR-AB重癥感染患者的會診中藥學監護過程。現報道如下。

1 病例資料

患者，女，56歲，身高163 cm，體質量62 kg。因“顱腦外傷術后1個月余”入院。入院前1個月余，患者不慎從5 m高處摔下，傷后昏迷，送入當地醫院急救。頭顱CT示左側額顳頂部硬膜下血腫、左側額顳頂葉腦挫裂傷及蛛網膜下腔出血；入院時雙側瞳孔散大、腦疝形成，遂急診在全身麻醉下行左側額顳頂部硬膜下血腫清除術+左側顳頂葉挫傷血腫清除術+去骨瓣減壓術，術后進入重癥醫學科治療。患者術后意識呈深昏迷狀，10 d后患者頭部切口有淡黃色液體流出，予創面換藥、廣譜抗菌藥物（左氧氟沙星和哌拉西林他唑巴坦）治療15 d后，患者意識無好轉，切口仍流淡黃色液體。轉院前3 d出現不規則發熱，最高體溫38.7℃，轉診于我院。患者既往史、過敏史及家族史等無特殊。入院生命體征示，體溫38.2℃，脈搏101次/分，呼吸頻率30次/分，血壓129/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。體格檢查示，神志呈中度至深度昏迷，體格檢查不合作，左側額顳頂部無骨瓣，骨窗壓力不高，腦組織稍膨出，局部見長約30 cm切口，切口見淡黃色液體、腦組織、壞死組織、膿性分泌物溢出；枕部2處分別見約2 cm×2 cm、5 cm×6 cm皮膚破損；雙肺呼吸音增粗，雙下肺聞及散在干濕性啰音；四肢水腫；雙側病理征（+），腦膜刺激征陰性。入院輔助檢查，頭胸部CT示顱腦損傷術后改變；腦萎縮；右側頂部頭皮血腫；雙肺感染，雙肺下葉膨脹不全。入院診斷為特重型顱腦損傷術后；手術后切口腦組織溢出伴感染；右側頂部頭皮血腫；肺部感染。

入院后完善相關檢查，血常規示，白細胞計數（WBC）4.17×109/L、中性粒細胞比率（N%）71.70%、血紅蛋白（Hb）91 g/L、超敏C反應蛋白（hs-CRP）50.58 mg/L；降鈣素原（PCT）0.07 ng/mL；肝腎功能、心功能、尿常規等未見明顯異常，予美羅培南抗感染、氨溴索祛痰、乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇霧化舒張支氣管、低分子量肝素鈣抗凝、營養支持等治療。入院第4天，患者仍反復發熱（最高體溫39.3℃）。血常規示，WBC 11.86×109/L、N% 90.30%、hs-CRP 82.30 mg/L；PCT 0.25 ng/mL；腦脊液常規示，微渾，WBC 4 756×106/L；腦脊液生化檢查示，蛋白358.83 mg/dL、葡萄糖0.12 mmol/L、Cl-119.73 mmol/L、乳酸脫氫酶（LDH）911 U/L；腦脊液及痰培養提示AB感染，僅對復方新諾明、多黏菌素B、米諾環素及替加環素敏感，余耐藥；創面分泌物培養結果顯示，AB對復方新諾明、多黏菌素B、米諾環素及替加環素敏感，對左氧氟沙星中介耐藥，余耐藥。遂調整抗感染方案。入院第5～20天，發熱頻率逐漸降低，體溫略有下降，波動在38.3～39.3℃，抗感染治療方案不變。入院第21天最高體溫38.8℃，創面干燥，聽診呼吸音較前好轉；復查腦脊液生化示，蛋白636.38 mg/dL、葡萄糖0.1 mmol/L、Cl-108.57 mmol/L、LDH 373 U/L；腦脊液常規示，微渾，WBC 1 088×106/L。請臨床藥師會診，臨床藥師查看患者病情并結合相關專家共識推薦，建議調整抗感染方案，醫師采納建議。入院第25天，患者發熱情況較前好轉；入院第42天，患者情況進一步好轉，符合臨床治愈標準，后繼續應用抗菌藥物治療2周后出院。患者本次住院期間抗感染治療方案見表1，實驗室感染指標變化情況見表2，體溫變化曲線見圖1。

表1 患者住院期間抗感染治療方案Tab.1 Anti-infectiontreatmentplanforpatientsduringhospitalization

2 分析

2.1 抗感染療效不佳影響因素

感染部位：患者感染部位為顱內、手術切口及肺部，致病菌為MDR-AB。治療17 d后，患者發熱頻率較前降低，血常規和PCT水平稍有下降，創面干燥，聽診呼吸音較前好轉，復查腦脊液生化指標示蛋白水平較前上升、葡萄糖水平較前明顯下降。根據患者癥狀體征及相關實驗室檢查結果，提示患者手術切口及肺部感染好轉，但顱內感染未得到有效控制。

顱內感染未得到有效控制的原因：美羅培南為時間依賴性藥物，其殺菌效果與血藥濃度超過最低抑菌濃度（MIC）內的時間相關，根據藥物代謝動力學/藥物

表2 治療期間實驗室感染指標變化情況Tab.2 Changes of laboratory infection indicators during the treatment

圖1 體溫變化曲線Fig.1 Profile of changes in body temperature

效應動力學（PK/PD）理論，延長美羅培南輸注時間（至3～4 h）可延長其血藥濃度維持在MIC內的時間，尤其是對于敏感性較低的菌株（MIC＞4～16 mg/L）［3］。故醫師在輸注美羅培南時，選擇延長輸注時間至3.5 h的方案，但2次腦脊液、痰及創面分泌物培養結果顯示，MDR-AB對美羅培南耐藥，故即使延長輸注時間，效果仍不佳。腦脊液、痰培養結果顯示，MDR-AB對左氧氟沙星耐藥，創面分泌物培養提示MDR-AB對左氧氟沙星中介敏感，但左氧氟沙星在腦脊液中的血清濃度較低，且遠低于治療AB感染的體內MIC。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀》［4］中指出，國內外一般采用舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎的聯合方案治療MDR-AB，聯合方案通常包含碳青霉烯類、替加環素、多西環素、米諾環素、氨基苷類或氟喹諾酮類；《抗菌藥物超說明書用法專家共識》中對舒巴坦的超用法作出了如下規定，對于MDR-AB、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDR-AB）、全耐藥鮑曼不動桿菌（PDR-AB）感染，參照國外資料推薦使用舒巴坦及含舒巴坦的β-內酰胺類抗菌藥物的復合制劑，劑量可增加至6.0 g/d甚至8.0 g/d，分3～4次給藥［5］；2019年發布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預防與控制技術指引》也作了相同的推薦［6］；CHEN等［7］針對舒巴坦治療AB復合感染療效的薈萃分析中發現，高劑量舒巴坦（9.0 g/d）方案具有明顯優勢，但這一方案的安全性特別是對腎功能不全者的研究尚不充分。原治療方案中僅含有舒巴坦4 g，舒巴坦劑量不足，使腦脊液中血藥濃度超過MIC的時間較短，這是顱內感染未得到有效控制的一個重要原因。同時，該患者為特重型顱腦損傷術后，病情危重，長期臥床，合并代謝紊亂、免疫力低下及營養不良等多種高危因素，也是抗感染效果不佳的影響因素。

2.2 治療方案調整

臨床藥師結合患者病情，認為可停用左氧氟沙星、美羅培南；在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉原方案的基礎上再加用舒巴坦（1 g，每8 h 1次），使每日舒巴坦的劑量達到7 g；同時對該方案進行優化以使療效最大化。

藥敏試驗結果顯示，MDR-AB對替加環素、多黏菌素B及米諾環素敏感，靜脈使用常規劑量替加環素在腦脊液中的血清濃度僅為11%，遠低于治療AB感染的體內MIC，故不建議常規靜脈使用替加環素治療AB顱內感染［8］。根據MDR-AB中樞神經系統感染的最新治療進展，可選用多黏菌素B或/和替加環素經靜脈注射和腦室內注射或鞘內注射2種給藥途徑聯合給藥，以提高感染部位的藥物濃度［9-11］。但相關報告均為樣本量較小的研究或病例報告，考慮到經腦室內注射或鞘內注射藥物的風險及患者經濟承受能力，與患者家屬溝通后，患者家屬拒絕該方案。米諾環素為半合成四環素類抗菌藥物，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與米諾環素聯用不但對革蘭陰性桿菌有明顯的協同抗菌活性，抗菌作用是單用頭孢哌酮的4倍，且無拮抗作用。美國食品和藥物管理局（FDA）批準米諾環素注射劑用于敏感AB感染的治療，但國內目前僅有其口服劑型，該藥口服能迅速吸收，生物利用度高達95%，且具有高度親脂性，易滲透入大多數組織和體液中，尤其是可有效地透過血腦屏障，在中樞神經系統感染時在腦脊液中可達較高治療濃度［12-13］。該患者胃腸動力恢復，故臨床藥師建議加用口服米諾環素片劑。

2.3 藥學監護及臨床轉歸

患者為肝腎功能正常的中老年女性，病情危重，藥物使用劑量較大且需要多藥聯合，故需嚴密監測肝腎功能，避免藥物相關性肝腎損傷出現。該患者是多系統MDR-AB感染，抗感染病程長，還需注意長期廣譜抗菌藥物使用引起的菌群失調，輕者可引起維生素缺乏，也常可見由于白色念珠菌和其他耐藥菌所引起的二重感染，亦可發生難辨梭菌性偽膜性腸炎［14］。

醫師采納臨床藥師的意見后，患者入院治療42 d病情好轉，符合《神經外科中樞神經系統感染診治中國專家共識（2021版）》［15］規定的臨床治愈標準，后繼續應用抗菌藥物治療2周后出院。出院時患者呈中度昏迷，體溫正常，相關實驗室檢查指標基本恢復正常，腦脊液、痰細菌培養結果為陰性，肺部聽診無明顯陽性體征，頭部切口結痂，評估該抗感染治療方案有效。

3 體會

臨床藥師通過對1例多系統MDR-AB感染患者進行藥學會診，制訂和優化抗感染治療方案，并對患者進行藥學監護，最終取得了較好療效。在懷疑中樞神經系統細菌性感染時，應在使用抗菌藥物前對腦脊液、手術切口分泌物等進行細菌培養及藥敏試驗；盡早使用易透過血腦屏障的殺菌劑進行經驗性抗菌治療。在經驗性治療2～3 d后應對治療效果進行評價，若療效欠佳，應及時調整治療方案。第3代、第4代頭孢菌素類，氨曲南，美羅培南，磺胺類，喹諾酮類，萬古霉素及利福平等藥物在腦脊液中濃度較高，一旦MDR-AB診斷明確，可根據體外藥敏試驗結果選擇相應的抗菌藥。對于泛耐藥、全耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染，建議聯合2～3種藥物進行治療。替加環素、多黏菌素等腦脊液穿透能力低的抗菌藥物建議靜脈聯合腦室內或鞘內注射給藥。該患者家屬拒絕腦室內或鞘內注射藥物，同時經濟承受能力有限，故未采用該治療方法，如患者予全身用藥同時腦室內或鞘內注射替加環素，可能更有助于疾病治療。