Janus激酶抑制劑治療兒童和青少年斑禿療效及安全性的meta分析*

王貝貝，康嘉奇，王君輝，宣曉梅

(河北醫科大學第一醫院皮膚科，石家莊 050000)

斑禿(alopecia areata，AA)是一種非疤痕性脫發，其發生機制為通過T淋巴細胞介導的自身免疫攻擊毛囊[1]，主要表現為頭皮、面部及其他有毛發的皮膚上出現邊界清晰的圓形或橢圓形脫發斑。根據毛發受累范圍可將其分為局限性斑片狀斑禿(alopecia areata patchy，AAP)、全禿(alopecia totalis，AT)和普禿(alopecia universalis，AU)。AA在任何年齡均可發病，患者焦慮和抑郁傾向較高[2]，尤其是兒童和青少年患者更易產生嚴重的社會和心理影響，因此，及時、充分的治療，防止AA進一步發展至關重要。目前對于兒童和青少年AA患者的一線療法為局部應用糖皮質激素，但起效較慢。其他傳統療法還包括外用米諾地爾、局部或系統性的免疫抑制劑、免疫致敏劑等治療[3]，但還沒有一種治療方法能夠持續有效或永久逆轉脫發。近年來，分子靶向療法成為一種新的治療方式，如Janus激酶(JAK)抑制劑，它已被美國食品和藥品監督局(FDA)批準用于治療類風濕性關節炎和銀屑病，目前已經進入AA領域。一項meta分析顯示，JAK抑制劑對72.4%的成人AA起效，頭發開始生長的平均時間為(2.2±6.7)個月，頭發完全再生平均時間為(6.7±2.2)個月，證實了JAK抑制劑在成人AA中的有效性，尤其是對于重癥AA[4]。近年來也報道了許多JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的研究，但療效不一。本研究通過整合國內外可獲得的相關文獻，對JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的療效和安全性進行meta分析，從而為臨床應用JAK抑制劑治療兒童和青少年AA提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1納入標準

(1)研究類型：隨機對照試驗(RCT)、非RCT、病例系列(CS，包括≥3例患者)和病例報告(CR)研究等；(2)研究對象：年齡≤18歲且診斷為AA、AT和AU的患者；(3)干預措施：試驗組接受外用或口服JAK抑制劑治療；(4)結局指標：總有效率、良好反應率、部分反應率、不良反應發生率。

1.1.2排除標準

(1)綜述、系統評價、評論、動物實驗、基礎研究；(2)研究對象>18歲；(3)重復發表、信息不全或無法獲取全文的文獻；(4)無明確的結局指標。

1.2 檢索策略

采用主題詞+自由詞的檢索策略，使用中文檢索詞“斑禿”“鬼剃頭”“油風”“兒童”“小兒”“幼兒”“未成年人”“Janus 激酶抑制劑”“JAK 激酶抑制劑”“托法替尼”“魯索替尼”“巴瑞替尼”等和英文檢索詞“Alopecia areata”“Alopecia circumscripta”“Children”“Minors”“Juveniles”“Adolescents”“Pediatric”“Janus Kinase Inhibitors”“JAK Inhibitors”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”“Baricitinib”等。檢索以下數據庫：中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方數據(WanFang Data)、PubMed、Embase和Cochrane Library，檢索關于JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的文獻，檢索時間為各大數據庫建庫至2021年7月2日。

1.3 文獻篩選、數據提取及質量評價

由兩名有經驗的研究者根據納入和排除標準選取合格文獻，獨立進行數據提取并交叉核對，如有分歧，討論解決或根據第3位研究人員的意見協商解決。數據提取主要內容：文獻的第一作者、發表年份、研究類型、AA亞型、樣本量、年齡、干預措施、療程、療效、不良反應、復發或加重情況。采用MINORS(methodological index for non-randomized studies)質量評價工具[5]，對所納入的文獻進行質量評價。具體條目有：(1)明確給出研究目的；(2)納入患者的連貫性；(3)預期數據的收集；(4)終點指標能恰當地反映研究目的；(5)終點指標評價的客觀性；(6)隨訪時間是否充分；(7)失訪率低于5%；(8)是否估算了樣本量。項目評分標準：0分，未報告；1分，報告但不充分；2分，報告且充分。非RCT的理想分數為16分。

1.4 統計學處理

采用Stata15.1軟件進行meta分析。以率及其95%CI作為療效分析尺度指標，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。采用Q檢驗和I2分析各納入研究間的異質性，若P≥0.1且I2≤50%，則認為各研究間不存在統計學異質性，選用固定效應模型進行分析；若P<0.1和(或)I2>50%，說明各研究間存在統計學異質性，對主要結局指標先進行敏感性分析，在排除方法學異質性后再選擇隨機效應模型進行meta分析。通過漏斗圖評估發表偏倚，Begg’s Test、Egger’s Test對漏斗圖的對稱性進行檢驗，若P>0.05，表示漏斗圖對稱，納入研究間不存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索7個數據庫，共獲得相關文獻77篇(CNKI 14篇，PubMed 12篇，Embase 50篇，Cochrane Library 1篇，CBM、VIP、WanFang Data均為0篇)，同時人工檢索獲得7篇。剔除重復文獻后剩余56篇，排除綜述、系統評價、評論和動物實驗等文獻后剩余42篇，通過閱讀摘要排除研究內容不吻合的文獻后剩余28篇，閱讀28篇文獻全文后，剔除不符合納入標準的文獻12篇，最終獲得16篇文獻[6-21]，均為單臂研究，文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

最終納入16篇單臂研究[6-21]，包括2篇CT、7篇CS和7篇CR，其中7篇CR匯總在一起作為合并案例(Pooled cases)組，共計10項研究。納入的10項研究中共72例患者(AA 16例、AT 18例、AU 38例)，其中JERJEN等[14]的研究中有3例患者因療程不足6個月被剔除，故最終參與療效評價的患者共69例。10項研究中有2項研究干預措施為外用JAK抑制劑，其余均為口服JAK抑制劑，隨訪時間1.9～38.0個月。以脫發嚴重程度評分(Severity of Alopecia Tool score，SALT評分)評價療效，SALT評分改善<5%定義為對治療無反應即“無效”，≥5%定義為對治療有反應即“有效”，“有效”包括部分反應(評分改善<50%)和良好反應(評分改善≥50%)。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

納入研究療程[均值(范圍),個月]療效(n)有效良好反應部分反應無效不良反應復發或加重(n)CASTELO-SOCCIO 2017[6]8.9(5.0～18.0) 7070 無無LIU 2019[7]15.3(5.0～31.0)2201NANAMORALES-MIRANDA 2019[8]6.03120上呼吸道感染1例NACRAIGLOW 2017[9]6.5(2.0～16.0)9NANA4頭痛3例,上呼吸道感染4例,肝氨基轉移酶水平輕度升高4例NACRAIGLOW 2019[10]8.5(6.0～15.0)3301無NADAI 2019[11]13.0(6.0～21.0)3300上呼吸道感染1例,腹瀉2例NAPUTTERMAN 2018[12]8.1(1.9～17.7)8353無NABAYART 2017[13]3.0～18.04NANA2實驗室指標輕度異常2例NAJERJEN 2021[14]14.7(7.0～38.0)9722上呼吸道感染4例,嗜酸性粒細胞增多5例,肝氨基轉移酶升高5例,持續性無癥狀高膽紅素血癥1例,低蛋白血癥1例,高膽固醇血癥3例,甘油三酯升高1例,尿素升高3例,高鉀血癥3例NAPooled cases 2018-2020[15-21]8.6(5.0～19.0)7NANA1輕度頭痛1例,蛋白尿1例1

2.3 納入研究的質量評價

MINORS質量評價顯示，納入文獻中終點指標評價的客觀性、是否估算了樣本量的報道信息較不充分，所有文獻總評分為10～12分，為中等質量，見表2。

表2 納入研究的質量評價(分)

2.4 Meta分析結果

2.4.1總有效率

共納入10項研究[6-21]，經過異質性檢驗，I2=0且P=0.68，納入文獻不存在異質性，選擇固定效應模型進行meta分析，匯總的效應量為0.83[95%CI(0.71，0.93)，Z=15.12，P<0.01]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的總有效率為83%，見表3。

2.4.2良好反應率

納入的研究中7項[6-8，10-12，14]報道了治療后良好反應的患者數，經過異質性檢驗，I2=67.21%且P=0.01，納入文獻存在異質性，對其進行敏感性分析，發現無任何一項研究對本次meta分析的結果造成很大干擾，具有較好穩定性，見圖2。因此，對這7項研究的異質性寬容接受，選擇隨機效應模型進行meta分析，得出7項研究匯總的效應量為0.47[95%CI(0.18，0.78)，Z=4.01，P<0.01]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的良好反應率為47%，見表3。

2.4.3部分反應率

納入的研究中7項[6-8，10-12，14]報道了治療后部分反應的患者數，經過異質性檢驗，I2=77.43%且P<0.01，納入文獻存在異質性，繼續敏感性分析發現，無任何一項研究對本次meta分析的結果造成很大的干擾，具有較好穩定性，見圖3。因此，選擇隨機效應模型進行meta分析，得出7項研究匯總的效應量為0.31[95%CI(0.03，0.69)，Z=2.50，P=0.01]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的部分反應率為31%，見表3。

2.4.4不良反應發生率

納入的研究中7項[6，8，10-13，15-21]詳細報道了每例患者不良反應發生情況，經過異質性檢驗，I2=69.13%且P<0.01，納入文獻存在異質性，繼續敏感性分析后發現，無任何一項研究對本次meta分析的結果造成很大的干擾，具有較好穩定性，見圖4。因此，選擇隨機效應模型進行meta分析，得出7項研究匯總的效應量為0.18[95%CI(0.00，0.48)，Z=2.07，P=0.04]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的不良反應發生率為18%，見表3。

圖2 良好反應率的敏感性分析圖

圖3 部分反應率的敏感性分析圖

圖4 不良反應發生率的敏感性分析圖

2.5 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制漏斗圖考察本研究是否存在發表偏倚，見圖5。更進一步，對漏斗圖進行對稱性檢驗，Begg’s Test 的P=0.204，Egger’s Test 的P=0.318，均P>0.05，意味著漏斗圖對稱，提示本次研究存在發表偏倚可能性小，其余指標所得結果相似。

表3 meta分析結果匯總

圖5 總有效率的漏斗圖

3 討 論

AA是一種非疤痕性、炎癥性、自身免疫性脫發，其全球發病率為0.57%～3.8%[22]，11%～50%的病例發生在兒童時期。其中，約20%的病例始于嬰兒期[23]。AA是僅次于特應性皮炎和病毒性疣的第3種兒童最常見皮膚病[24]。兒童和青少年是AA患者中的特殊群體，其發病機制與發病原因較成人患者更加復雜及多樣化，可能與遺傳、自身免疫、精神因素、EB病毒感染及微量元素缺乏有關[25]，其預后不佳。由于兒童和青少年正處于心智尚未足夠成熟時期，AA這一毀容性疾病會給患兒造成巨大的精神壓力和心理負擔，從而影響身心健康。在一項病例對照研究中，BILGI?等[26]發現，AA對兒童和青少年心理的影響因頭皮受累的嚴重程度及焦慮和抑郁情緒的存在而加劇。因此一旦確診為AA，應盡早干預，以避免患者產生過重的心理負擔，影響生活質量。目前關于兒童和青少年AA治療的臨床試驗數量有限，大多涉及局部應用糖皮質激素[27-29]，常與米諾地爾聯合提高療效[30]。系統應用激素及免疫抑制劑可能有效，但長期使用會出現眾多不良反應，如生長發育延遲、代謝紊亂及降低骨密度等，故兒童和青少年患者慎用[31-32]。其他療法包括接觸致敏劑、準分子激光和富血小板血漿療法(PRP)等，但目前研究結果有限[33]。

近年來，靶向治療在許多免疫性炎癥疾病中取得了顯著效果。隨著對AA分子發病機制進一步的理解，靶向治療也逐漸在AA領域展開。目前研究表明，AA的發病機制涉及CD8+T淋巴細胞對毛囊的攻擊[34]。已知一組細胞因子，包括依賴于JAK-信號轉導及激活因子轉錄(STAT)途徑的干擾素(IFN)-γ和白細胞介素(IL)-15，它們可激活CD8+T淋巴細胞的毒性活性，促使其識別、攻擊并殺傷毛囊上皮細胞，生長期毛乳頭細胞凋亡，提前進入休止期，最終導致脫發。而JAK抑制劑可阻斷JAK-STAT信號傳導通路，影響T淋巴細胞的免疫反應，抑制CD8+T淋巴細胞產生IFN-γ，減少IL-15的表達，使毛囊免疫反應中止[34]，這為AA的治療提供了新思路。JAK家族中有JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)4個成員，JAK1主要介導炎癥性疾病相關的信號傳導，JAK2主要介導造血過程相關的信號傳導，而JAK3在免疫炎癥性疾病的發生、發展中有著重要的作用[35]。目前，研究較多的JAK抑制劑主要有托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼，其中托法替尼對JAK1、JAK2和JAK3均有抑制作用，但主要抑制JAK3，而魯索替尼和巴瑞替尼主要抑制JAK1和JAK2[36]。JABBARI等[37]在小鼠中證明JAK-STAT通路參與了AA的發病，并成功應用JAK抑制劑逆轉AA。一項基于成人AA的meta分析顯示：JAK抑制劑治療AA的有效率為72.4%，并發現其療效與給藥途徑有關(口服比外用有效率高4倍)，而與患者的年齡、性別、病程、AA亞型和JAK抑制劑種類等無明顯相關性；復發率較低，復發多與停藥有關；不良反應發生率也較低，最常見的是上呼吸道感染和尿路感染[4]。

本文納入了關于JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的文獻，對其療效和安全性進行meta分析，結果顯示：(1)JAK抑制劑治療兒童和青少年AA顯著有效，總有效率為83%，良好反應率為47%，部分反應率為31%，僅有1例患者在治療過程中出現病情復發，懷疑可能與藥物使用劑量不足有關；(2)JAK抑制劑治療兒童和青少年AA安全性較高，不良反應發生率為18%，主要有上呼吸道感染、肝氨基轉移酶升高、嗜酸性粒細胞增多、頭痛、膽固醇升高、尿素升高及血鉀升高，偶見腹瀉、蛋白尿和甘油三酯升高等，一般無需特殊處理，停藥后均可好轉，不會對患者造成遠期傷害。由于JAK抑制劑在免疫抑制的同時削弱了IFN及自然殺傷細胞(NK細胞)的腫瘤監測功能，故長期服用可能會增加腫瘤的發病風險[38]。因此，基于治療方法的安全性和針對性來考慮，外用JAK抑制劑也可作為AA的理想療法，尤其是對于輕至中度兒童和青少年AA患者。本研究納入的患者多為重度AA(包括AT、AU)，故多選擇口服JAK抑制劑。

本研究雖然說明了JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的療效及安全性，但仍有以下幾點不足：(1)納入的文獻均為單臂研究，缺乏RCT，合并結果可能存在一些異質性；(2)大多數研究樣本量小，不能避免選擇偏倚；(3)納入研究均來自國外，這可能導致區域性偏倚；(4)多數研究沒有進行較長時間的隨訪，對于評估JAK抑制劑治療的遠期療效和安全性還存在不足。因此，未來還需要更多高質量、大樣本、多中心RCT來進一步驗證本研究結論。