降糖藥對心血管結(jié)局影響的研究進展*

徐曉宇，汪子康，王 淼，戴 敏 綜述，李延萍,曹文富△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院 400016；2.重慶市中醫(yī)院風濕科 400021)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的風險是健康人群的2～4倍。高濃度血糖狀態(tài)可激活多個內(nèi)皮功能障礙相關信號通路，從而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)也是威脅糖尿病患者生命最嚴重的并發(fā)癥之一[1]。不同于以往以強化控糖為治療原則，近年來糖尿病治療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐跃C合管理其并發(fā)癥為主要目標[2]。21世紀以來，各種降糖藥物相繼問世，特別是新型降糖藥在臨床試驗中顯示出降糖作用之外的心血管保護作用，并被相關指南推薦[3]。為優(yōu)化臨床醫(yī)生對T2DM患者的個體化治療決策，本文結(jié)合最新的臨床證據(jù)，分析論述了傳統(tǒng)降糖藥物和新型降糖藥物對T2DM患者心血管的影響。

1 傳統(tǒng)降糖藥

1.1 胰島素增敏劑

1.1.1雙胍類

二甲雙胍因具有多重降糖機制和強效降糖作用，一直為治療T2DM的首選藥物之一。目前最全面的關于二甲雙胍對心血管結(jié)局影響的研究是UKPDS-3[4]試驗，該試驗顯示與常規(guī)飲食組相比，二甲雙胍組中超重/肥胖患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡風險均降低，其中心血管死亡風險降低50%。二甲雙胍用于合并急性心力衰竭的T2DM患者具有良好的安全性，并且可能與較低的全因死亡率相關[5]。此外，相較于磺酰脲類藥物(Sulfonylurea，SU)，二甲雙胍可降低心力衰竭發(fā)生率和心血管死亡風險[6]。但最近的一項meta分析表明，對于二甲雙胍是否能降低CVD的風險仍存在一定程度的不確定性[7]，這可能與該meta分析納入研究較少有關?？偟膩碚f，對于合并CVD的T2DM患者使用二甲雙胍安全有效，但其保護心血管的具體機制尚不清楚，仍需進一步研究。

1.1.2噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)

TZDs是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)的激動劑，值得注意的是，PPAR可減少脂肪沉積而浸潤管壁，可能與其調(diào)控巨噬細胞的多個效應基因作用有關。吡格列酮是同類藥物中應用最廣泛的一類，并已被證明具有直接的抗動脈粥樣硬化作用。一項為期約34個月名為PRO active的隨機對照試驗(RCT)提示，吡格列酮降低了高風險T2DM患者在大血管事件中的全因死亡率、中風及非致命性心肌梗死等復合終點事件的發(fā)生率，除二甲雙胍外，吡格列酮在安全性和患者耐受性方面都是較好的選擇[8]。但也有研究者發(fā)現(xiàn)，TZDs如吡格列酮可誘導液體潴留、水腫，加重T2DM患者心力衰竭程度。總的來說，目前關于TZDs藥物的CVD事件研究結(jié)論存在差異，心血管安全性及獲益尚存爭議。

1.2 胰島素促泌劑

1.2.1SU

SU通過阻斷胰島β細胞中的三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道(KATP通道)來刺激胰島素分泌。同時，KATP通道也廣泛存在于心血管系統(tǒng)中，且在心臟保護機制缺血預處理中起關鍵作用，但當SU阻斷了心肌和血管平滑肌細胞中KATP通道的開放，就會影響心肌功能和心血管系統(tǒng)。然而，在UKPDS和ADVANCE試驗中，并沒有證據(jù)表明SU對心血管系統(tǒng)有直接的負面影響[9-10]。多項研究結(jié)果顯示，接受SU治療的患者更易患CVD，并且因發(fā)生心力衰竭的住院率明顯升高[11]，但這一結(jié)果并不是對所有SU都一致。另一方面，TOSCA試驗結(jié)果顯示，與其他治療相比，格列美脲、格列齊特等藥物的CVD事件發(fā)生率并未升高[12]?？偟膩碚f，SU對心血管結(jié)局并無負面影響，但亦無明顯獲益[13]。

1.2.2非磺脲類(格列奈類)

格列奈類藥物同樣可能會干擾缺血預處理[14]，盡管在NAVIGATOR試驗中，隨機分配到那格列奈的患者中沒有觀察到過多的CVD事件發(fā)生[15]，但在缺血期間，瑞格列奈可能對心血管系統(tǒng)直接有害，且心血管的不良后果主要與其易導致的低血糖有關。

1.3 α-糖苷酶抑制劑

阿卡波糖主要通過對α-糖苷酶的競爭性抑制來干擾腸道對低聚糖的水解[16]，其可通過降低餐后葡萄糖峰值以明顯減少心血管事件(如心肌梗死)的發(fā)生。由美國醫(yī)學協(xié)會主導的STOP-NIDDM試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，每天服用300 mg阿卡波糖時，主要心血管不良事件(MACE)減少50%，高血壓新發(fā)病例減少34%[17]。另有meta分析也得出相類似的結(jié)果[18]，但較新的隊列研究卻不支持阿卡波糖對心血管有明顯益處[19]。一項名為ACE的研究顯示，在由中國176家醫(yī)院門診收治的糖耐量受損和CVD患者參與的相關臨床試驗中，阿卡波糖組與安慰劑組的MACE發(fā)生率無明顯差異[20]。

2 新型降糖藥

2.1 二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i)

研究表明，DPP-4i可增加循環(huán)內(nèi)皮祖細胞水平，并通過降低高敏C反應蛋白水平和調(diào)節(jié)單核-巨噬細胞極化向抗炎表型發(fā)揮抗炎作用[21]，從而改善內(nèi)皮功能障礙。然而，關于DPP4-i的4個試驗(SAVO-TIMI 53評估沙格列汀、EXAMINE評估阿格列汀、TECOS評估西格列汀[22]和CARMELINA評估利那格列汀[23])顯示，其并沒有明顯降低T2DM患者的心力衰竭發(fā)生風險?？偟膩碚f，這些心血管結(jié)局研究試驗均證實了DDP-4i的心血管安全性，但其對心血管事件的影響是中性的。

2.2 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RAs)

GLP-1RAs主要通過增強葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌改善高血糖狀態(tài)[24]。除降糖外，這些藥物對CVD的幾個危險因素產(chǎn)生明顯影響，如控制血壓和血脂、減輕體重、抑制胃排空、增加飽腹感及減少食物攝入量等[25]。此外，研究表明GLP-1RAs可能通過直接作用于心肌和血管而降低CVD發(fā)生風險[26]。目前有6項關于GLP-1RAs對心血管事件影響的研究，其中LEADER試驗評價了利拉魯肽對既往有CVD病史的T2DM患者CVD事件的影響，結(jié)果顯示利拉魯肽明顯降低了心血管死亡、非致死心肌梗死、非致死腦卒中(3P-MACE)的發(fā)生[HR=0.87，95%CI(0.78，0.97)，P<0.001][27]，可能與利拉魯肽能延緩早期動脈粥樣硬化進展的潛在作用有關[28]。此外，在一項對T2DM患者進行的前瞻性研究中，結(jié)果表明受試者的頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)減小[29]。進一步研究表明，利拉魯肽也減小了代謝綜合征患者的CIMT，并使研究期間代謝綜合征患病率在這些受試者中降低約26%(P<0.0001)[30]。同時，司美格魯泰在SUSTAIN-6試驗中表現(xiàn)出心血管獲益，其中非致死性中風發(fā)生率較安慰劑組降低0.41[HR=0.61，95%CI(0.38，0.99),P<0.001][31]。另一種長效GLP-1RAs是阿必魯肽，HARMONY 1-8試驗對來自多國的4 838例T2DM患者進行了阿必魯肽治療，該研究結(jié)果表明，阿必魯肽組T2DM患者發(fā)生致死性或非致死性心肌梗死的概率降低0.25[HR=0.78，95%CI(0.68，0.90)，P<0.001][32]。REWIND試驗則評估了度拉糖肽對T2DM患者MACE的影響，結(jié)果顯示安慰劑組3P-MACE發(fā)生率為1.18%，而度拉糖肽組僅為0.67%[33]。值得注意的是，同安慰劑組相比，度拉糖肽組發(fā)生非致死性心肌梗死的相對風險明顯降低(P=0.014)。雖然有研究顯示艾塞那肽可改善內(nèi)皮功能障礙[34]，但在EXSXEL試驗評價艾塞那肽對5 000多例慢性腎功能不全T2DM患者的心血管結(jié)局中，尚未有明確證據(jù)證明艾塞那肽對心血管獲益[35]。ELIXA試驗中使用利司那肽治療6 068例T2DM合并急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，經(jīng)過平均約25個月的隨訪期后，利司那肽組在復合主要結(jié)局方面顯示出安全性，但并不優(yōu)于安慰劑[36]?？偟膩碚f，GLP-1RAs有利于心血管保護，但同類別不同藥物差異較明顯，仍需要進一步研究。

2.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i)

SGLT-2i主要通過阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2)對葡萄糖的轉(zhuǎn)運和重吸收，促進尿糖排泄，從而達到降糖目的[37]。研究顯示，SGLT-2i可使血壓降低約5 mm Hg，并增加尿量100～400 mL[38]。同時，因其具有滲透性利尿和熱量消耗(200～300 kcal/d)作用，會導致體重下降及血容量降低，這有助于減輕心臟的前負荷和后負荷。目前關于SGLT-2i的心血管獲益主要有5項大型試驗研究，部分試驗仍在進行中，這些試驗納入10 142～40 908例患者不等。EMPA-REG試驗研究納入了約7 000例已確診糖尿病或CVD患者，結(jié)果顯示雖然恩格列凈對T2DM患者心肌梗死、缺血性中風發(fā)生率的影響較安慰劑或?qū)φ諢o明顯差異，但其心血管原因死亡率(主要終點事件)降低38%、因心力衰竭住院風險降低34%，此外，該試驗還指出恩格列凈可能與生殖器感染密切相關。CANVAS試驗不僅指出卡格列凈可降低3P-MACE的發(fā)生風險[HR=0.80，95%CI(0.67，0.95)，P=0.01]，如非致死性心肌梗死、非致死性中風等，因心力衰竭住院率亦降低23%，并且既往無CVD相關病史的糖尿病患者也會從中獲益，但截肢風險增加[39]。包括多個國家(主要為北歐國家，如丹麥、挪威等)樣本的研究結(jié)果顯示，與其他口服降糖藥物相比，長期使用SGLT-2i與降低心血管死亡風險[HR=0.53，95%CI(0.40，0.71)]、重大心血管不良事件[HR=0.78，95%CI(0.69，0.87)]和心力衰竭住院事件[HR=0.70，95%CI(0.61，0.81)]發(fā)生率有關，而對非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心房顫動等沒有明顯差異，且與DPP-4i相比，達格列凈可輕度降低患者全因死亡率和CVD事件風險，并與全因死亡率、MACE發(fā)生率、因心力衰竭住院率更低相關[40]。DECLARE TIMI-58是一項基于17 160例糖尿病患者，平均隨訪4.2年的大型試驗，結(jié)果顯示達格列凈減少了T2DM患者因心血管死亡或心力衰竭住院的復合終點發(fā)生率(P=0.005)，特別是在有心肌梗死病史的3 584例患者中，達格列凈分別降低了16%的MACE相對風險和2.6%的絕對風險，而對未發(fā)生心肌梗死的患者則沒有明顯影響[41]。此外，一些試驗除了評估卡格列凈對T2DM患者的腎臟結(jié)局影響之外，還將對心血管轉(zhuǎn)歸的影響作為次要終點，如CREDENCE試驗主要評估卡格列凈對ASCVD高風險患者的心腎保護作用，結(jié)果顯示SGLT-2i可不同程度地使心血管獲益[42]?？梢奡GLT-2i對心血管系統(tǒng)具有明確的保護作用，尤其探索其在ASCVD早期的應用是有價值的,未來的研究應致力于證實SGLT-2i在既往心肌梗死患者中所觀察到的臨床益處。

一系列臨床試驗已顯示不同新型降糖藥物對心血管結(jié)局的影響在同類藥物之間、不同類型藥物之間均存在差異。對大多數(shù)糖尿病患者而言，雖然目前DPP-4i對心血管事件并無明顯獲益，但事實上DPP-4i仍為相對安全有效的選擇。其中利格列汀[23]對心血管事件影響最小，而沙格列汀和阿格列汀都可能與增加的心力衰竭風險有關。GLP-1RAs對心血管獲益更為明顯，且在降低心肌梗死和卒中發(fā)生率方面表現(xiàn)突出。其中利拉魯肽、司美格魯泰、阿必魯肽和度拉糖肽在降低3P-MACE方面優(yōu)勢顯著，而艾塞那肽和利司那肽相對于安慰劑未見明顯優(yōu)勢。因心力衰竭比心肌梗死更易使糖尿病病情惡化，故心力衰竭風險是目前T2DM患者的大腦皮質(zhì)靜脈血栓(CVOT)試驗最關注的終點事件之一。多項RCT均證實SGLT-2i不僅可降低3P-MACE發(fā)生率，同時在降低心力衰竭風險方面效果顯著。其中恩格列凈和卡格列凈均與心力衰竭相關住院和死亡減少明顯相關。值得注意的是，在上述有關CVD結(jié)局事件的研究中，恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽和司美格魯泰減少的CVD事件和死亡的對象人群基礎條件相近。

3 小 結(jié)

T2DM患者最常死于CVD。相關指南也提出，T2DM患者的治療目標應以積極預防或延緩其心血管并發(fā)癥為主?？紤]到療效與安全因素，傳統(tǒng)降糖藥物仍是治療T2DM的主要手段，其中二甲雙胍為T2DM治療優(yōu)先考慮的降糖藥物。二線藥物則根據(jù)臨床實際情況選擇，TZD、SU由于心血管獲益性尚未明確，在T2DM合并心血管危險因素的患者中使用頻率并不高。近年來越來越多研究顯示，新型降糖藥如GLP-1、SGLT-2i具有顯著的心血管保護作用。

生活方式的改善，血壓、血脂、血糖的控制達標等綜合管理仍是T2DM治療的基礎。目前藥物治療已經(jīng)進入一個新紀元，不再只是評估血糖水平，而更強調(diào)對患者的個性化管理，減少糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。隨著對T2DM發(fā)病機制更全面的了解，也更明確降糖藥物的療效和安全性，甚至作用于新靶點相關藥物的研發(fā)亦為T2DM治療提供了更多新選擇。臨床醫(yī)生應全面了解各類降糖藥物的藥理作用，并關注其對心血管的潛在影響，權衡利弊，謹慎選擇，為患者制訂最佳方案。