乳頭狀腦膜瘤2例并文獻復習*

阿卜杜喀迪爾·牙森，巴 圖，張 誠，麥麥提依明·托合提，楊小朋，吳永剛△

(新疆維吾爾自治區人民醫院：1.神經外科；2.病理科，新疆烏魯木齊 830001)

乳頭狀腦膜瘤(papillary meningioma，PM)是罕見的惡性腦膜瘤類型，常侵襲性生長、易復發、部分遠處轉移且預后差，治療具有挑戰性[1-2]。PM的臨床癥狀無特異性，影像學檢查具有一定診斷價值，但易與相應顱內惡性腫瘤混淆，確診依靠病理染色檢查。因該腫瘤在臨床上極少見，國內外尚無大規模病例研究，缺乏對其診斷和治療的經驗。本文通過對本院診治的2例PM患者的臨床資料進行回顧性分析并結合相關文獻，探討PM的臨床、影像、病理特點，分析其治療及預后，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

病例1，41歲女性，2010年1月以“間斷頭疼半年，加重伴下肢乏力1個月”為主訴入院。查體：雙下肢肌張力正常，肌力Ⅳ級，其余無特殊。完善頭顱磁共振成像(MRI)提示右頂葉鐮旁可見不規則形等T1等T2囊實性異常信號，大小約4.5 cm×4.5 cm，周邊可見T2/液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)大片指壓狀水腫帶，擴散加權成像(DWI)信號稍高；增強掃描可見病灶的實性成分明顯不規則強化，囊變區無強化，可見腦膜尾征。行右額開顱腫瘤切除術，術后病理檢查：光鏡下可見細胞質豐富，緊密排列在血管周圍呈乳頭狀結構的腫瘤細胞；免疫組織化學顯示上皮膜抗原(EMA)+、波形蛋白(Vimentin)+、廣譜細胞角蛋白單抗(AE1/AE3)-、細胞角蛋白20(CK20)-、細胞角蛋白7(CK7)-、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)-、人類黑色素相關抗原(HMB45)-、增值指數(Ki-67)+5%～10%、神經標志物(S-100)+、絨毛蛋白(Villin)-，診斷符合PM。術后1個月開始放療，總照射劑量為60 Gy，共30次(第1階段總照射劑量50 Gy，共25次；第2階段總照射劑量10 Gy，共5次)，照射部位為右側額葉。放射治療結束后患者頭疼、雙下肢乏力癥狀好轉。此后定期隨訪2年半，未見明顯復發或轉移。失訪4年，2016年10月患者再次出現雙下肢無力，入院后檢查頭顱MRI提示頂部顱板下可見不規則稍長T1稍長T2信號影、邊緣分葉、騎跨中線、增強后不均勻強化，行雙側額頂竇旁腫瘤切除術，術后病理檢查證實孤立性纖維性腫瘤，仍在隨訪中。

病例2，27歲男性，2020年10月以“頭疼2個月”為主訴入院，查體未見明顯陽性體征，頭顱MRI顯示右額部顱板下見類圓形異常信號占位，以等T1高T2信號為主，壓縮序列呈稍高信號，下緣見斑片狀低信號，周圍可見大片狀水腫，病變邊界欠清；增強后病變明顯不均勻強化，內囊變區無強化，病變基地寬、與顱骨內板相連，并可見腦膜尾征。在神經導航下行右額腦膜瘤全切除，術后病理檢查：光鏡下可見細胞質豐富，細胞漿染色明顯，圍繞血管緊密排列呈乳頭狀結構的腫瘤細胞；免疫組織化學顯示EMA+、Vimentin+、孕激素受體(PR)+5%、Ki-67+30%、抑癌基因(P53)+、生長抑素Ⅱ型受體(SSTR2)+、單鏈Ⅰ型糖蛋白(CD99)+、鈣粘蛋白(CD34)-、雌激素受體(ER)-、GFAP-、S-100-、信號轉導因子及轉錄激活因子6(Stat6)-、少突膠質細胞轉錄因子(Olig-2)-，診斷符合PM。術后病情好轉出院，20 d后出現切口感染來院，行“壞死組織切除清創術+去骨瓣減壓術”，5個月后完善頭顱MRI未見腫瘤復發并行“顱骨修補術”。近2個月前完善頭顱MRI未見腫瘤復發，予以右側額葉術后瘤床區放療：總照射劑量60 Gy，共30次，每次2 Gy，每周5次。以上兩例患者術前及術后隨訪頭顱MRI見圖1，病理檢查見圖2。

A～C：病例1術前術前MRI；D～F：病例1術后1、2及6年的復查MRI；G～I：病例2術前MRI；J：病例2術后10個月的復查MRI。

A：PM組織蘇木素-伊紅染色(200×)，箭頭所示為血管周圍乳頭狀排列的腫瘤細胞；B～C：PM組織免疫組織化學染色(EnVision二步法染色，200×)，箭頭所示為陽性表達的EMA及Vimentin。

2 討 論

PM在1938年由庫欣和艾森哈特首次提出，是一種罕見的惡性腦膜瘤，主要見于兒童和年輕人，在兒童腦膜瘤中的比例約9.8%，而成人僅占1.0%～2.5%。因其侵襲性生長、易復發、遠處轉移、預后差等惡性生物學性質被列入為世界衛生組織(WHO)Ⅲ級腦膜瘤。PM多見于大腦凸面、矢狀竇旁及大腦鐮旁等，后顱窩、椎管、腦室或頸靜脈孔區少見[1-3]。本文病例1為中年女性，屬于該病罕見人群，兩例患者腫瘤均位于幕上。臨床癥狀無特異性，與其部位、大小、生長速度及瘤周水腫嚴重程度有關。

本文病例1 MRI顯示等T1等T2囊實性異常信號，病例2為等T1高T2信號，二者均有實性和囊性部分，實性部分不均勻強化，瘤周水腫明顯，邊界不清。結合相關文獻發現，PM有MRI平掃T1低或等信號、T2高或等信號、強化不均勻、呈分葉狀、分界不清楚、瘤周水腫明顯等影像學特點[4]。該腫瘤因生長速度過快，呈不均衡、多中心膨脹性生長，浸潤至腦實質，壓迫靜脈，瘤內出血、壞死，故MRI表現為分葉狀、邊界不清、強化不均勻、瘤周明顯水腫及瘤內或瘤周囊變等[2，5]。血管外皮細胞瘤、高級別星形細胞瘤、轉移瘤和原始神經外胚層腫瘤等的影像特征與PM相似，難以鑒別，血管外皮細胞瘤生長部位及影像表現與PM極度相似，影像學表現為分葉狀結構、不均勻強化、半數以上可見硬腦膜尾征，不同點是可見骨質侵襲、血管信號空洞；高級別星形細胞瘤硬腦膜尾征少見，可生長到腦實質；轉移瘤可表現為環狀強化影[2]。

本文中患者術后病理檢查可見組織片狀壞死，腫瘤細胞的細胞質豐富，細胞質染色明顯，血管周圍緊密排列呈乳頭狀結構。免疫組織化學染色可見EMA及Vimentin陽性表達，GFAP為陰性，S-100 1例陽性、1例陰性，Ki-67陽性率均較高，PR及P53陽性。根據本文兩例患者病理檢測結果并結合相關文獻，總結PM的病理特點如下：腫瘤細胞呈柱狀，細胞質豐富，形態較單一、核分裂多見，增生活躍，在血管周圍緊密排列成乳頭狀結構[5]。免疫組織化學染色EMA及Vimentin的陽性表達被認為是其可靠的免疫組織化學標記物，GFAP通常陰性，S-100呈現多樣性[5]。不典型脈絡叢乳頭狀瘤、乳頭狀室管膜瘤、轉移性乳頭狀腺癌、星形母細胞瘤等腫瘤組織學表現為乳頭狀結構，易與PM混淆，需注意鑒別。不典型脈絡叢乳頭狀瘤CK和Vimentin通常陽性，EMA陰性；乳頭狀室管膜瘤GFAP陽性；轉移性乳頭狀腺癌多見于老年患者，CK及EMA陽性，Vimentin陰性；星形母細胞瘤GFAP陽性[6-7]。

由于PM的發病率極低，缺乏大規模病例研究數據，關于其復發率、預后相關的研究數據有所不同，且尚無明確的治療指南。大多數研究報道PM復發率約55%，75%的PM病灶局部浸潤至腦實質，約20%的PM可通過腦脊液遠處轉移，常轉移至肺和肝臟，患者5年存活率約為40%[7-8]。手術切除范圍是預后的獨立影響因素，且術后放療可降低復發率，因此，強調手術盡量全切，術后輔助放療，以提高患者生存率[7-10]。FONG等[10]對29例PM患者進行meta分析表明，全切復發率為47.8%，明顯低于次全切復發率(83%)，且證實術后放療可提高患者生存率。另一文獻中報道，30例PM患者中全切者復發率為57.1%，次全切者復發率為100.0%，建議無論切除范圍如何，盡早進行放療，以提高局部侵襲控制率和生存率[11]。JIANG等[12]報道1例腦干內PM患者初次手術9個月后復發，二次術后放療隨訪2年未復發。本文病例1術后放療，定期隨訪2年半未復發，6年后發現新的腫瘤類型，新出現的腫瘤考慮為放療后繼發腫瘤，未考慮PM復發。病例2腫瘤手術全切，術后10個月內未見明顯復發，鑒于該腫瘤惡性程度及復發率高，患者積極進行了放療。根據目前文獻報道結合本文2例患者的治療經驗，建議手術盡量全切，術后盡早輔助放療，其放療方案及放射劑量有待進一步研究，以提高術后放療的安全性。

根據相關文獻報道可知，盡管化療、免疫治療等治療方法已被用于惡性腦膜瘤的治療，但療效尚未明確。既往研究中伊馬替尼、替莫唑胺、環磷酰胺和羥基脲等化療藥已被用于治療惡性腦膜瘤，但沒有獲得確切的療效[8，13-14]。此外，用抗集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R)對大鼠惡性腦膜瘤模型進行免疫治療，結果顯示惡性腦膜瘤的生長明顯被抑制[15]，因此筆者認為抗CSF1R治療可能有望成為對PM有效的免疫療法，可進行進一步研究明確其有效性和安全性。

此外，也有不少關于治療惡性腦膜瘤的探索性研究報道。一項體外實驗結果顯示，艾日布林(一種端粒酶抑制劑)可抑制惡性腦膜瘤細胞生長，有望成為治療PM的靶向藥物[16]。另一項研究表明，大黃酚(一種抗腫瘤作用的蒽醌)通過調節骨誘導因子/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(OGN/mTOR)信號通路，抑制惡性腦膜瘤細胞的活力和增殖，有望成為對惡性腦膜瘤的治療靶點[17]。激光間質熱療(laser interstitial thermal therapy，LITT)是通過立體定向導管對病灶進行熱消融，已有研究者將其用于2例惡性腦膜瘤、2例孤立性纖維性腫瘤患者的治療，患者腫瘤體積平均減少52%，也是有前景的惡性腦膜瘤治療方法[18]。

綜上所述，PM是腦膜瘤的罕見類型，其惡性程度高，易浸潤至腦實質、發生遠處轉移，手術難以全切，復發率高，預后差。盡管PM有一定的影像學和病理學特征，但臨床中容易混淆，需謹慎鑒別。盡量手術全切和術后輔助放療是目前被提倡的治療方法。化療、免疫治療、靶向治療等多種治療方法仍處于探索階段，有效性和安全性有待進一步研究闡明。