納米刀消融術治療晚期膽囊癌的療效及安全性分析*

時志剛，李曉勇，陳艷軍，程冰冰，陳升陽，胡水全，仝 昊

(鄭州大學第五附屬醫院肝膽胰腺外科，鄭州 450052)

膽囊癌是膽道系統最常見的惡性腫瘤，發病率居消化道腫瘤第6位[1]，其惡性程度高，預后極差，5年生存率僅5%左右[2-3]。多數患者出現腹痛、黃疸等臨床癥狀時往往提示病情已處于晚期[4]，即腫瘤侵及鄰近結構、器官(肝外膽管、肝臟、胃、結腸等)或已發生遠處轉移及淋巴轉移。其中，對于無遠處轉移，肝門膽管及血管受侵導致梗阻性黃疸的患者，雖可行根治性手術治療，但風險性極高，需慎重開展；而合并遠處轉移者則無根治性手術機會。

不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)又稱納米刀，其采用高壓電脈沖，使腫瘤細胞膜形成多個不可逆的納米級孔道，破壞細胞內平衡，最終使腫瘤細胞快速凋亡而不損傷緊鄰腫瘤的血管和膽道等結構[5]。近年來，納米刀以其安全性高、術后并發癥少等優勢，逐漸被應用于局部進展期胰腺癌和肝門部膽管癌的治療[6-7]，并能夠顯著改善患者預后，但在晚期膽囊癌的療效尚不明確。本研究回顧性分析2016年10月至2018年10月于本院行納米刀消融術治療的20例晚期膽囊癌患者的臨床資料，總結患者術后并發癥情況、生存期等指標，以期為晚期膽囊癌的治療提供更多的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016年10月至2018年10月于本院住院治療的36例晚期膽囊癌患者分為兩組，其中接受納米刀消融術+經皮肝穿刺膽道引流術(PTCD)治療的20例患者設為研究組，僅接受PTCD治療的16例患者設為對照組。納入標準：(1)結合術前增強CT、磁共振成像(MRI)等影像學檢查、血清腫瘤標志物及術后病理檢查結果診斷為膽囊癌；(2)腫瘤組織侵犯肝門膽管及血管；(3)心、肺、腎等器官功能良好，能耐受手術。排除標準：(1)已發生遠處轉移；(2)合并其他原位腫瘤；(3)臨床資料不完善。兩組患者性別、年齡、腫瘤臨床分型[8]、腫瘤位置等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究征得患者及其家屬同意，符合本院倫理審查標準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

研究組患者術前在CT引導下行PTCD，待總膽紅素下降后開腹行納米刀消融術，術中行超聲探查明確腫瘤位置、前后左右徑，精確布針后實施消融，多次消融后行超聲探查，見腫瘤內部汽化明顯，消融范圍理想，結束消融，常規放置腹腔引流管，術后予以抗感染、保肝、營養支持等治療；對照組患者予以CT引導下的PTCD治療。兩組患者術前及術后均未化療。

1.2.2觀察指標

(1)兩組患者術前及術后2周、1個月、2個月血清總膽紅素、腫瘤標志物糖類抗原19-9(CA19-9)的變化趨勢；(2)生活質量：根據腫瘤患者生活質量評分量表，對兩組患者術前和術后2個月的食欲、精神、疼痛、日常活動4個維度進行評分，每項最高5分，合計分數越高生活質量越高；(3)膽管再通情況及術后中位生存期；(4)術后并發癥發生情況。囑患者出院后規律復查，電話隨訪了解患者生存情況，于2020年10月或患者死亡停止隨訪。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者血清學指標比較

(1)兩組患者術前血清總膽紅素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者術后2周、1個月、2個月血清總膽紅素水平較術前明顯降低(P<0.05)，其中對照組患者術后2個月血清總膽紅素水平較術后1個月升高。兩組患者術后2周血清總膽紅素水平無明顯差異(P>0.05)，研究組患者術后1、2個月血清總膽紅素水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。(2)兩組患者術前血清CA19-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；研究組患者術后2周、1個月、2個月血清CA19-9水平較術前明顯降低(P<0.05)，對照組患者術后2周、1個月、2個月血清CA19-9水平較術前持續升高(P<0.05)，兩組患者術后各時間節點血清CA19-9水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后血清總膽紅素水平比較

表3 兩組患者治療前后血清CA19-9水平比較

2.2 兩組患者生活質量評分比較

根據腫瘤患者生活質量評分量表，兩組患者術前生活質量各維度評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；研究組患者術后2個月生活質量各維度評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質量評分比較分)

2.3 兩組患者膽管再通情況及中位生存期

研究組患者術后經PTCD行膽道造影檢查，結果提示19例患者膽道再通，再通率為95.0%(19/20)，術后通暢時間為(161.7±51.5)d，該19例患者術后3個月均已拔除PTCD管；對照組患者術后通暢時間為(52.1±10.8)d；兩組患者術后通暢時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。術后研究組患者最長生存時間為17個月，最短為11個月，中位生存時間為13個月；對照組患者最長生存時間為4個月，最短為2個月，中位生存時間為3個月；研究組患者中位生存時間明顯長于對照組(P<0.05)，見圖1。

2.4 兩組患者術后并發癥發生情況

術后兩組患者均出現惡心、發熱等非特異性癥狀；研究組患者中出現1例膽道感染，1例肝膿腫，1例消化道出血，并發癥總發生率為15.0%(3/20)，其余患者無明顯并發癥發生；對照組患者中5例出現膽道感染，并發癥總發生率為31.2%(5/16)；兩組并發癥總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。以上并發癥經對癥治療后均好轉。

圖1 兩組患者生存曲線

3 討 論

流行病學顯示，膽囊結石是膽囊癌發生的重要因素[9]，并且結石的大小及數量與膽囊癌也存在相關性，此外，膽囊息肉、慢性膽囊炎癥等也是膽囊癌發生的確切危險因素。膽囊癌惡性程度高，超過60%的患者起病時已處于局部進展期。有研究報道，TNM分期系統T4期膽囊癌未手術治療患者中位生存期僅2.3個月[10]，且目前對于T4期膽囊癌的有效治療手段十分有限，患者預后極差。部分膽囊癌患者因肝門膽管受到腫瘤組織侵犯而出現梗阻性黃疸，雖可行PTCD或內鏡下膽道支架置入治療[11]，以引流淤積的膽汁，改善黃疸情況和肝功能，但此類方法并不能延緩腫瘤進展，延長患者生存期，手術治療仍是膽囊癌患者延長生存期的首要選擇。對于T4M0期膽囊癌患者，CHEN等[10]研究表明相較于未行手術者，根治手術能明顯提高患者生存期，但為了實現R0切除，往往需要聯合器官切除和血管重建，或行肝胰十二指腸切除術[12]。上述術式對全身情況較差的患者實施風險較高，術后并發癥多，圍手術期死亡率也隨之升高[13-15]，因此T4M0期膽囊癌是否行根治性手術需要在術前充分評估患者情況，謹慎實施。除手術切除外，目前對T4M0期膽囊癌的治療還包括化療、放療、免疫治療及靶向治療[16-17]，但療效尚不確定，未來化療聯合免疫治療或靶向治療或能延長患者生存期。

納米刀消融術近年來開始應用于局部進展期胰腺癌和肝門部膽管癌的治療中，因其在消融腫瘤的同時不會明顯影響周圍結締組織和膠原蛋白，從而保護了被腫瘤侵犯的血管或膽管等結構。本研究中關于納米刀消融術的療效方面，兩組患者術后血清總膽紅素水平均較術前下降，且術后1、2個月研究組均明顯低于對照組(P<0.05)，呈進行性下降，但對照組患者術后2個月血清總膽紅素水平較術后1個月再次升高，考慮與PTCD管堵塞、腫瘤進展、肝功能差等因素有關。研究組患者術后2周、1個月、2個月血清CA19-9水平較術前下降，表明納米刀消融能有效毀損腫瘤組織，對照組患者術后血清CA19-9水平較術前呈持續上升趨勢，兩組患者術后各時間節點血清CA19-9水平均有明顯差異(P<0.05)。研究組患者術后經PTCD管行膽道造影，結果提示19例患者實現膽道再通，再通率為95.0%，與不可切除肝門膽管癌納米刀消融后膽道再通率相似[18-19]；術后通暢時間為(161.7±51.5)d，該19例患者在術后3個月均拔除PTCD管；對照組患者術后通暢時間為(52.1±10.8)d，兩組患者術后通暢時間有明顯差異(P<0.05)。另外，研究組患者術后中位生存期和術后生活質量評分也均高于對照組，這表明納米刀消融術不僅能夠延長患者生存期，同時也為患者創造拔除引流管的機會，提高患者生存質量。

關于納米刀消融術的安全性，研究組患者術后1例出現膽道感染，1例出現肝膿腫，1例出現消化道出血，其余患者無嚴重并發癥發生。出現膽道感染的原因分析如下：(1)膽囊癌患者多合并膽囊結石，考慮此類患者膽汁相對黏稠，易淤滯；(2)納米刀消融破壞腫瘤細胞后，腫瘤組織液化，同時膽管周圍組織受消融刺激發生水腫，以上因素造成膽管受壓，膽汁引流不暢。分析術后出現肝膿腫的可能原因如下：(1)侵犯肝臟實質的腫瘤組織及部分肝臟組織被消融后形成液化壞死灶，進一步發展成為肝膿腫；(2)膽囊癌患者多有長期膽囊結石病史，術前膽囊內可能已存在感染灶且術中難以完全清除，術后感染播散至肝臟導致肝膿腫。以上并發癥在經過對癥治療后均得到控制。對于納米刀消融術后出現消化道出血，目前尚無直接證據表明其因果關系，不排除應激性可能[19]；另外，該患者術前凝血功能較差也可能是術后消化道出血的促成因素。因此，對于術前黃疸較重、凝血功能差的患者，應盡量改善凝血功能后再實施手術。

綜上所述，納米刀消融術能較大程度地毀損腫瘤組織，延緩腫瘤進展，延長患者生存期，并且可實現膽道再通，為拔除PTCD管提供可能，從而避免患者長期攜帶引流管造成的不便，提高患者生存質量。另外，納米刀消融術后并發癥少，安全性高。但由于本研究樣本量小，有待進一步研究分析納米刀消融術治療晚期膽囊癌的療效并做出改進，讓患者獲益更多。