丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓對急性缺血性腦卒中患者NIHSS評分、血清Fibulin-5水平及腦血流動力學的影響

王偉偉，徐家萍，賈軍輝，張浩亮

延安大學咸陽醫院神經重癥監護室，陜西 咸陽 712000

急性缺血性腦卒中患者由于血栓堵塞血管，管腔變窄，使大腦供血減少，從而引起腦組織壞死[1]，出現偏癱、失語等癥狀[2]。研究表明，急性缺血性腦卒中致死率較高，及時采取有效的治療措施對挽救患者生命有重要意義[3]。目前，臨床上常用靜脈溶栓的方法治療急性缺血性腦卒中，阿替普酶是新型溶栓劑，能夠激活纖溶酶原，疏通血管，但阿替普酶治療劑量較嚴格并有“時間窗”的限制，所以并不適用于所有患者[4]。丁苯酞具有改善顱內微循環與能量代謝，保護神經細胞功能及血管的作用[5]。本研究將丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓用于急性缺血性腦卒中的治療，觀察其對患者血清扣針蛋白-5(Fibulin-5)及腦源性神經營養因子(BDNF)水平、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、腦血流動力學、臨床效果及不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年8月至2020年12月在延安大學咸陽醫院接受治療的88例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標準：(1)經磁共振或頭顱CT檢查確診為急性缺血性腦卒中；(2)發病到就診時間≤6 h；(3)經CT檢查無腦出血者；(4)依從性較好者。排除標準：(1)伴有頭顱外傷者；(2)經磁共振或頭顱CT檢查發現大面積梗死者；(3)合并有嚴重的心肝腎功能不全者；(4)治療期間死亡者；(5)伴有精神系統疾病，不能配合治療者。按照隨機數表法將患者分為單一組和聯合組，每組44例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法所有患者均給予吸氧、維持水電解質平衡、抗血小板聚集、降顱內壓、營養神經等對癥支持治療。單一組患者在此基礎上給予阿替普酶靜脈溶栓，阿替普酶(規格50 mg，勃林格殷格翰制藥有限公司生產，批準文號S20110052)0.9 mg/kg靜脈溶栓，首先靜脈注射總劑量的10%，10 min內注射完畢，之后將剩下的90%用微量泵1 h內泵入完畢。聯合組患者給予阿替普酶和丁苯酞治療，在阿替普酶治療結束后6 h，給予丁苯酞(石藥集團恩必普藥業有限公司，規格：100 mL，批準文號：618180537)靜脈滴注，每次100 mL，1 h內輸完，2次/d，兩組患者均連續治療14 d。

1.3觀察指標與檢測(評價)方法(1)血清Fibulin-5及BDNF水平：于治療前后分別采兩組患者清晨空腹血5 mL，使用酶聯免疫吸附法(ELLSA)檢測兩組患者血清Fibulin-5及BDNF水平。(2)NIHSS評分[6]：NIHSS評分共為0～42分，所得分值與神經功能缺損嚴重程度成正比。(3)腦血流動力學：采用CVHD-3000腦血管血液動力學監測儀(深圳市瑞森醫療儀器設備有限公司)檢測兩組患者的腦血流動力學，比較兩組患者脈搏波數(Wv)、動態阻抗(DR)、臨界壓力(CP)、最小血流量(Qmin)、頸動脈最小血流速度(Vmin)、腦血管外周阻力(R)。(4)臨床效果[7]：痊愈，NIHSS評分下降幅度＞90%，不適癥狀消失；顯效，臨床癥狀明顯改善，NIHSS評分下降幅度為50%～90%；有效，臨床癥狀部分改善，NIHSS評分下降幅度為15%～50%；無效，臨床癥狀無明顯改變。(5)不良反應：統計兩組患者困倦、牙齦出血、注射點出血、頭昏的發生率。

1.4 統計學方法應用SPSS20.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血清Fibulin-5及BDNF水平比較兩組患者治療前的Fibulin-5及BDNF水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的Fibulin-5及BDNF水平均較治療前升高，且聯合組Fibulin-5及BDNF水平明顯高于單一組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清Fibulin-5及BDNF水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血清Fibulin-5及BDNF水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別聯合組單一組t值P值例數44 44治療前62.82±36.12 63.26±35.88 0.057 0.954治療后96.66±40.12a 79.46±40.24a 2.008 0.048治療前3.22±0.58 3.24±0.61 0.158 0.875治療后4.52±0.64a 3.81±0.72a 4.889 0.001 Fibulin-5(μg/L) BDNF(μg/L)

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS評分比較兩組患者治療前的NIHSS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評分均降低，且聯合組明顯低于單一組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分比較(±s，分)

組別聯合組單一組t值P值例數44 44治療前28.64±4.22 28.47±4.31 0.187 0.852治療后11.26±2.08a 14.24±2.62a 5.909 0.001

2.3 兩組患者治療后的腦血流動力學指標比較治療后，聯合組患者的DR、Qmin、Vmin水平明顯高于單一組，CP、R水平明顯低于單一組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后的腦血流動力學指標比較(±s)

表4 兩組患者治療后的腦血流動力學指標比較(±s)

組別聯合組單一組t值P值例數44 44 Wv(m/s)20.88±3.72 20.79±3.86 0.111 0.912 DR(Pa·s/mL)488.42±152.48 412.36±160.13 2.282 0.025 CP(kPa)6.18±1.52 6.94±1.61 2.277 0.025 Qmin(mL/s)4.96±1.24 4.21±1.33 2.736 0.008 Vmin(cm/s)9.98±1.79 9.16±1.52 2.316 0.023 R(Pa·s/mL)1 836.28±262.17 1 972.48±266.41 2.417 0.018

2.4 兩組患者的臨床治療效果比較聯合組患者的治療總有效率為97.73%，明顯高于單一組的81.82%，差異有統計學意義(χ2=4.456，P=0.035＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的臨床治療效果比較(例)

2.5 兩組患者的不良反應比較聯合組與單一組患者的總不良反應發生率分別為13.64%、11.36%，差異無統計學意義(χ2=0.104，P=0.747＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

急性缺血性腦卒中是一種多發的腦血管疾病，若治療不及時，腦組織長時間缺血缺氧，會對大腦造成不可逆的損害[8-9]。因此，對于急性缺血性腦卒中患者應及早采取治療措施，早期使血管再通，防止病情進一步進展[10-11]。靜脈溶栓是臨床治療急性缺血性腦卒中主要方法之一，早期靜脈溶栓對于恢復患者腦供血、縮小梗死面積、使血管再通、促進腦血流恢復有重要意義[12]。阿替普酶作為臨床常用溶栓藥物，能夠激活纖溶酶原，溶化血栓，具有較好療效，但阿替普酶的治療時間窗僅為3～4.5 h，臨床應用有局限性[13]。而丁苯酞是人工合成的消旋體，可改善人體微循環。另外，丁苯酞還能抑制谷氨酸釋放，降低腦血管細胞內的Ca2+濃度，提高氧自由基清除效果[5]，從而促進腦組織代謝，防止病情進一步惡化。

BDNF是一種具有營養神經作用的蛋白質，分布于周圍、中樞神經系統，由119個氨基酸殘基組成，能與酪氨酸激酶B結合發揮保護外周神經細胞及中樞的作用，且能夠修復損傷后的神經細胞[14]。Fibulin-5是一種基質蛋白，含有448個氨基酸，廣泛分布于富含彈性蛋白的組織中，能夠穩定細胞和血管功能，維護血腦屏障通透性，且Fibulin-5水平升高可提高緊密連接蛋白的表達，從而更好地修復血腦屏障[15]。盧方理等[16]相關研究顯示，BDNF、Fibulin-5在缺血性腦卒中的發展中有重要意義，且阿替普酶聯合丁苯酞能夠改善血清BDNF、Fibulin-5水平，從而提高臨床效果。本研究結果顯示，治療后兩組患者的血清Fibulin-5及BDNF水平均較治療前升高，且聯合組血清Fibulin-5及BDNF水平高于單一組，提示丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓能夠改善腦組織微循環，減少神經細胞損傷。分析原因可能是因為丁苯酞可誘導Fibulin-5及BDNF表達促進患者神經功能的恢復，對神經系統有保護作用。本研究結果還顯示，治療后聯合組患者的DR、Qmin、Vmin明顯高于單一組，CP、R明顯低于單一組，提示丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓能夠改善患者腦血流動力學。原因可能是丁苯酞的使用對增加一氧化氮和前列環素的含量有幫助，從而抑制患者腦損傷時谷氨酸的釋放，最終達到改善腦血流動力學的目的；同時丁苯酞具有抑制血小板聚集及血栓形成的作用，可加快腦血流量的恢復，從而改善長期缺氧造成的損傷。此外，治療后兩組患者的NIHSS評分均降低，且聯合組低于單一組，提示丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓能夠促進患者神經功能修復，原因可能是丁苯酞的使用可提高線粒體復合酶的活性，對線粒體結構的穩定有保護作用，從而減少神經元的凋亡，更有利于患者神經功能的恢復。本研究中聯合組患者的治療總有效率高于單一組，提示丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓具有協同增效的作用，可獲得更好的臨床治療效果。此外，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，提示丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓不會增加不良反應，較為安全。

綜上所述，丁苯酞結合阿替普酶靜脈溶栓可提高急性缺血性腦卒中患者血清Fibulin-5及BDNF水平，改善患者神經功能及腦血流動力學，相對安全，值得臨床推廣。