中藥干預(yù)外泌體影響胃癌治療的研究進(jìn)展

外泌體是近年來十分熱門的話題，它是一種極微小的囊泡樣物質(zhì)，是由細(xì)胞分泌并幫助細(xì)胞與細(xì)胞之間傳遞生物信息的一種特殊物質(zhì)。這種信息傳遞作用在腫瘤細(xì)胞中尤為顯著，外泌體可攜帶腫瘤的遺傳信息，向周圍細(xì)胞組織，甚至遠(yuǎn)處細(xì)胞組織傳遞癌癥信號(hào)，在腫瘤的發(fā)生機(jī)制中起到重要作用，可以參與腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥等多種環(huán)節(jié)當(dāng)中。外泌體在胃癌中的作用機(jī)制已經(jīng)得到一定的證實(shí)，外泌體可以通過信息傳遞的功能，影響胃癌相關(guān)的信號(hào)通路，對胃癌的治療起到一定的指導(dǎo)作用。胃癌作為一種常見的惡性腫瘤，已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類生命。胃癌的發(fā)病和不同地區(qū)的飲食習(xí)慣密切相關(guān)，我國的飲食特點(diǎn)決定了胃癌的高發(fā)病率

。由于胃癌的高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、死亡率，學(xué)者們已經(jīng)不再滿足于當(dāng)前對胃癌的治療手段，正在探求新的治療方法。外泌體作為胃癌診斷和治療的新的生物學(xué)分子，已經(jīng)受到研究者的廣泛關(guān)注。外泌體可以從腫瘤微環(huán)境的角度入手，影響胃癌發(fā)展的全過程。近年來，中藥在胃癌治療中也被證實(shí)了可以影響外泌體的相關(guān)機(jī)制，為了探求中藥干預(yù)外泌體影響胃癌的機(jī)制，進(jìn)行了本次綜述，希望在胃癌中尋找中藥和外泌體之間的相互關(guān)系，為中醫(yī)治療胃癌提供新的思路。

1 外泌體在胃癌中的作用機(jī)制

1.1 外泌體在胃癌發(fā)生中的作用 胃癌從癌前病變到發(fā)生、發(fā)展，均受到外泌體的影響，尤其是胃癌源性外泌體對腫瘤的生長起到正向調(diào)節(jié)的作用。Zhang等

研究顯示，胃癌源性外泌體可延長中性粒細(xì)胞存活時(shí)間，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)炎癥因子，胃癌源性外泌體激活的中性粒細(xì)胞可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移，這可能與胃癌細(xì)胞源性外泌體通過HMGB1/TLR4/NF-κB，進(jìn)而加速胃癌的生長有關(guān)。Ren等

研究顯示，胃癌細(xì)胞分泌的外泌體miR-107可以對抑癌基因產(chǎn)生抑制作用，另外，外泌體miRNA可以影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，使癌細(xì)胞增殖加速。Wang等

研究表明，YAP1是Hippo信號(hào)通路的核心蛋白，胃癌外泌體中的RP11-323N12.5可以對YAPI的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，從而干預(yù)人體免疫功能，調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長。齊進(jìn)

研究顯示，胃癌細(xì)胞的生長受到體內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體調(diào)控，外泌體通過對Hedgehog的干預(yù)，使癌基因得到激活，從而加速胃癌的生長。

真正做好企業(yè)的個(gè)性化激勵(lì)活動(dòng)，企業(yè)需要結(jié)合自身實(shí)際，適當(dāng)完善激勵(lì)機(jī)制，打破單一的物質(zhì)激勵(lì)體系。比如通過培訓(xùn)的方式激勵(lì)廣大職工，同時(shí)為企業(yè)廣大員工創(chuàng)造良好的學(xué)習(xí)環(huán)境，不斷提高員工自身的各項(xiàng)技能和綜合素質(zhì)。當(dāng)然個(gè)性化激勵(lì)絕對不是盲目激勵(lì)，而是應(yīng)該結(jié)合員工的績效考核結(jié)果，實(shí)施差異化的獎(jiǎng)勵(lì)政策，真正做到差異化激勵(lì)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化獎(jiǎng)勵(lì)。實(shí)際上，員工各有不同，其個(gè)人需要也不相同。企業(yè)的經(jīng)營者必須明確，激勵(lì)的最終目的是為了真正提高廣大員工自身參與工作的積極性。

1.2 外泌體在胃癌血管生成中的作用 腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)基礎(chǔ)，外泌體可以參與腫瘤血管生成過程。Yang等

研究顯示，胃癌分泌的外泌體miR-130a可以通過c-MYB的作用，使miR-130a轉(zhuǎn)移到血管細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)腫瘤的血管生成，調(diào)節(jié)腫瘤生長速度，若miR-130a被抑制則會(huì)發(fā)生相反的作用。Bai等

研究表明，胃癌源性外泌體miR-135b可以調(diào)節(jié)腫瘤生長的相關(guān)蛋白，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成。在胃癌中外泌體miR-23a的含量較多，Du等

研究顯示，miR-23a是抑癌基因PTEN的抑制因素，miR-130a含量增多可以使胃癌細(xì)胞失去有效抑制，生成大量的腫瘤血管，促進(jìn)腫瘤生長。在胃癌細(xì)胞中外泌體miR-155含量較高，miR-155和c-MYB之間存在信息上的聯(lián)系，Deng等

研究顯示，miR-155可以傳遞抑制信息給c-MYB，使c-MYB/VEGF軸受到影響，從而有利于腫瘤血管生成。

“我們的時(shí)代是一個(gè)傳統(tǒng)神圣價(jià)值受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)的時(shí)代，也是精神生活空間高度開放的時(shí)代；是一個(gè)精神生活越來越等同于文化消費(fèi)的時(shí)代，也是一個(gè)人們越來越有條件過一種不受日常的物質(zhì)生活和社會(huì)生活拖累的精神生活的時(shí)代。”［5］390基于大學(xué)生“低頭族”現(xiàn)象嚴(yán)重阻礙了大學(xué)生構(gòu)建和諧的精神生活，為了提升大學(xué)生精神生活品質(zhì)，我們需要尋求解決問題的方法，探索一條大學(xué)生通向和諧精神生活的途徑。

1.3 外泌體在胃癌免疫機(jī)制中的作用 胃癌源性外泌體中的miRNA可以通過細(xì)胞間信息傳遞的功能，改變腫瘤發(fā)生的微環(huán)境，影響人體免疫細(xì)胞的表達(dá)，干預(yù)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生影響腫瘤免疫功能的外泌體，Li等

研究顯示，巨噬細(xì)胞分泌的外泌體miR-16-5p可以特異性結(jié)合PD-L1，從而減少免疫細(xì)胞的表達(dá)，影響胃癌的免疫功能，對胃癌的抑制起到積極的作用。Shen等

研究顯示，胃癌源性外泌體可以通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路，間接影響間充質(zhì)干細(xì)胞對人體免疫功能的調(diào)節(jié)，提高免疫細(xì)胞的活性，加速胃癌的發(fā)展進(jìn)程。Liu等

研究顯示，胃癌源性外泌體可以對CD8 T細(xì)胞產(chǎn)生干擾，抑制細(xì)胞周期正常進(jìn)行，使免疫細(xì)胞加快凋亡，通過免疫機(jī)制的改變促進(jìn)了胃癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

根據(jù)世界銀行的定義，困境兒童(orphans and vulnerable children)指18歲以下的未成年人，由于各種原因，缺少或很可能缺少適當(dāng)?shù)恼樟虾捅Ｗo(hù)，并且易受傷害的兒童。從根本上看，與成年人相比，所有的兒童都更易受傷害。但是，有一些兒童，因?yàn)榄h(huán)境的因素，比其他的兒童更易受到傷害。而且，兒童期的不利事件，對兒童的影響特別大，可能對他們的一生產(chǎn)生影響。處于困境的兒童，可能面對惡性循環(huán)：生活中的一個(gè)困境事件的出現(xiàn)，可能導(dǎo)致兒童進(jìn)一步落入更為困難的境地。

1.4 外泌體在胃癌轉(zhuǎn)移中的作用 外泌體可以通過傳遞腫瘤的癌癥信息，促進(jìn)腫瘤血管生成等方式，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，外泌體是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，Li等

研究顯示，胃癌源性外泌體miR-21-5p能激活TGF-β/Smad途徑，激活腹膜細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移過程中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，發(fā)生胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移。Lu等

研究顯示，胃癌患者體內(nèi)環(huán)狀RNA含量較高，環(huán)狀RNA是由外泌體分泌， 并能夠產(chǎn)生作用于VEGF 的miR-877-3p，這為胃癌的轉(zhuǎn)移提供了條件。唐波

研究顯示，胃癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)，體內(nèi)miR-221的水平較高，miR-221是由外泌體分泌而來，進(jìn)而證實(shí)了外泌體在胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移中的變化，外泌體可以提示胃癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生。鄭培明

研究顯示，在胃癌組織中可以測得含量較高的ApoE，ApoE是由巨噬細(xì)胞外泌體分泌的物質(zhì)，可以激活胃癌中的PI3K-AKT通路，促進(jìn)胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。

1.5 外泌體在胃癌耐藥中的作用 耐藥是胃癌治療中的最大阻力，其產(chǎn)生機(jī)制可能與外泌體有關(guān)。腫瘤源性外泌體可以通過其活性分子干預(yù)腫瘤藥物治療中耐藥性的各個(gè)環(huán)節(jié)。Lin等

研究顯示，在已經(jīng)對順鉑產(chǎn)生耐藥的胃癌細(xì)胞中，可以測得含量較高的外泌體miR-500a-3p，miR-500a-3p可以影響癌基因的表達(dá)，使胃癌細(xì)胞對順鉑的敏感性降低，從而產(chǎn)生耐藥。Gao等

研究顯示，來源于巨噬細(xì)胞的外泌體miR-233能夠啟動(dòng)胃癌對阿霉素的耐藥機(jī)制，使胃癌細(xì)胞對阿霉素的敏感性降低。Wang等

研究顯示，外泌體miR-155-5p可以使本來對紫杉醇敏感的胃癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，這可能與miR-155-5p促進(jìn)胃癌細(xì)胞形成EMT有關(guān)，去除這些外泌體miRNA可以保持胃癌對紫杉醇的敏感性。Liu等

研究顯示，在阿霉素耐藥的胃癌細(xì)胞中可以測得大量的外泌體miR-501-5p，可能與miR-501-5p能夠促進(jìn)抑癌通路失活，使胃癌細(xì)胞對化療藥物阿霉素不敏感，從而產(chǎn)生耐藥。

2 中藥影響外泌體治療胃癌的現(xiàn)狀

近年來，中藥干預(yù)腫瘤源性外泌體，進(jìn)而改善腫瘤治療效果的臨床試驗(yàn)不斷出現(xiàn)，這也從微觀的角度證明了中藥對腫瘤源性外泌體的影響是確切的。欖香烯是中藥提取物，來自姜科植物溫郁金(溫莪術(shù))，廣泛應(yīng)用于抗腫瘤的治療中，宋慧聰

研究顯示，擁有過表達(dá)miR-1323的胃癌細(xì)胞具有較高的侵襲性和較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，β-欖香烯通過其抗腫瘤的作用，在胃癌細(xì)胞中降低miR-1323的含量，可以抑制胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。李晶晶等

研究顯示，經(jīng)滋陰化痰方(百合20 g、白花蛇舌草30 g、制半夏15 g)處理的胃癌細(xì)胞外泌體可以被人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞攝取，進(jìn)而抑制胃癌的血管生成。崔國寧等

研究顯示，胃癌患者服用半夏瀉心湯(半夏12 g、干姜9 g、黃芩9 g、黃連3 g、人參9 g、大棗4枚、甘草9 g)后，測其血清可以發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體含量減少，這可以使癌基因的表達(dá)受到抑制，從而減少胃癌細(xì)胞的增殖。馮小可等

研究顯示，化痰消瘀方(半夏、陳皮、莪術(shù)、雞內(nèi)金各10 g，茯苓、丹參、仙鶴草、白花蛇舌草、半枝蓮各15 g，藤梨根20 g，薏苡仁30 g)在胃癌前病變患者中應(yīng)用，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)活性物質(zhì)外泌體miR-133a、miR-421的表達(dá)，產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的效果。

3 結(jié)語

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，隱匿性較高，其死亡率也呈逐年上升的趨勢。雖然目前對胃癌的認(rèn)識(shí)已經(jīng)得到一些進(jìn)展，在治療手段上不斷創(chuàng)新，但胃癌5年的生存率仍較低

。在中醫(yī)理論中，沒有與胃癌完全符合的中醫(yī)病名，但胃癌的主要癥狀常見于“胃脘痛”“反胃”“心腹痛”等疾病中。胃癌的發(fā)生多因情志抑郁，思慮易怒所致，或因病久延誤治療，導(dǎo)致臟腑功能紊亂所致。胃癌的發(fā)生多因體內(nèi)正氣不足，無力對抗邪氣，常以正虛和邪盛并存的狀態(tài)出現(xiàn)。在胃癌初期病理狀態(tài)多為氣滯、血瘀、痰濕，胃癌后期多以氣血雙虧、津液枯竭、臟腑衰微為主

。外泌體參與胃癌的發(fā)展進(jìn)程多從影響其內(nèi)環(huán)境開始，進(jìn)而參與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、免疫和耐藥

。中藥治療腫瘤同樣從以上幾個(gè)方面進(jìn)行干預(yù)，所以中藥和外泌體之間存在某種聯(lián)系。外泌體在胃癌的診治方面表現(xiàn)出較好的前景，但對外泌體的深入認(rèn)知仍需要更多研究來佐證，特別是中藥在治療腫瘤中與外泌體之間的聯(lián)系。研究中藥對腫瘤外泌體的影響，從微觀的角度探求一條新的中藥治療胃癌的發(fā)展道路是亟待解決的問題。本文從外泌體對胃癌的作用機(jī)制及中藥干預(yù)外泌體影響胃癌療效等方面進(jìn)行綜述，希望能為胃癌的治療提供更好、更新的助力。

[1] ZHIYONG DENG，JIANHONG WU，SONG XU，et al.Exosomes-microRNAs interacted with gastric cancer and its microenvironment：a mini literature review[J].Biomark Med ，2020，14(2)：141-150.

[2] XU ZHANG，HUI SHI，XIAO YUAN，et al.Tumor-derived exosomes induce N2 polarization of neutrophils to promote gastric cancer cell migration[J].BioMed Central，2018，17(1)：146.

[3] WEIHONG REN，XURAN ZHANG，WENBO LI，et al.Exosomal miRNA-107 induces myeloid-derived suppressor cell expansion in gastric cancer[J].Cancer Management and Research，2019(11)：4023-4040.

[4] JIANJUN WANG，F(xiàn)ENG HUANG，YAXIANG SHI，et al.RP 11-323N12.5 promotes the malignancy and immunosuppression of human gastric cancer by increasing YAP1 transcription[J].Gastric Cancer，2021，24(1)：85-102.

[5] 齊進(jìn).骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對腫瘤細(xì)胞生長作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2017.

[6] HAIOU YANG，HAIYANG ZHANG，SHAOHUA GE，et al.Exosome-Derived miR-130a Activates Angiogenesis in Gastric Cancer by Targeting C-MYB in Vascular Endothelial Cells[J].Molecular Therapy，2018，26(10)：2466-2475.

[7] MING BAI，JIALU LI，HAIOU YANG，et al.miR-135b Delivered by Gastric Tumor Exosomes Inhibits FOXO1 Expression in Endothelial Cells and Promotes Angiogenesis[J].Molecular Therapy，2019，27(10)：1772-1783.

[8] DU JIANG，LIANG YUAN，LI JI，et al.Gastric Cancer Cell-Derived Exosomal microRNA-23a Promotes Angiogenesis by Targeting PTEN[J].Frontiers in Oncology，2020(10)：326.

[9] TING DENG，HAIYANG ZHANG，HAIOU YANG，et al.Exosome miR-155 Derived from Gastric Carcinoma Promotes Angiogenesis by Targeting the c-MYB/VEGF Axis of Endothelial Cells [ J ] . Molecular Therapy-Nucleic Acids ，2020 ( 19 ) ：1449-1459.

[10] LI ZHENGTIAN，SUO BING，LONG GANG，et al.Exosomal miRNA-16-5p Derived From M1 Macrophages Enhances T Cell-Dependent Immune Response by Regulating PD-L1 in Gastric Cancer[J].Frontiers in Cell and Developmental Biology，2020，30(8)：572689.

[11] SHEN YAMEI，XUE CHUNLING，LI XUECHUN，et al.Effects of Gastric Cancer Cell-Derived Exosomes on the Immune Regulation of Mesenchymal Stem Cells by the NF-kB Signaling Pathway[J].Stem cells and development，2019，28(7)：464-476.

[12] LIU JUAN，WU SHAOXIAN，ZHENG XIAO，et al.Immune suppressed tumor microenvironment by exosomes derived from gastric cancer cells via modulating immune functions[J].Scientific reports，2020，10(1)：14749.

[13] QIANG LI，BOWEN LI，QING LI，et al.Exosomal miR-21-5p derived from gastric cancer promotes peritoneal metastasis via mesothelial-to-mesenchymal transition[J].Cell Death & Disease，2018，9(9)：854.

[14] JUN LU，YAO-HUI WANG，CHANGHWAN YOON，et al.Circular RNA circ-RanGAP1 regulates VEGFA expression by targeting miR-877 3p to facilitate gastric cancer invasion and metastasis[J].Cancer Letters，2020(471)：38-48.

[15] 唐波.血清e(cuò)xosome 中miR-221 與胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究[D].衡陽：南華大學(xué)，2016.

[16] 鄭培明.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來源外泌體在胃癌轉(zhuǎn)移、耐藥中的作用及機(jī)制[D].上海：上海交通大學(xué)，2017.

[17] HAO LIN，LIANG ZHANG，CAIHUA ZHANG，et al.Exosomal MiR 500a 3p promotes cisplatin resistance and stemness via negatively regulating FBXW7 in gastric cancer[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2020，24(16)：8930-8941.

[18] GAO HUIJIE，MA JINCHENG，CHENG YANHUI，et al.Exosomal Transfer of Macrophage-Derived miR-223 Confers Doxorubicin Resistance in Gastric Cancer [J ]. OncoTargets and therapy，2020，25(13)：12169-12179.

[19] MEI WANG，RONG QIU，SHAORONG YU，et al.Paclitaxel-resistant gastric cancer MGC-803 cells promote epithelial-to-mesenchymal transition and chemoresistance in paclitaxel-sensitive cells via exosomal delivery of miR-155-5p[J].International journal of oncology，2019，54(1)：326-338.

[20] XU LIU，YING LU，YUNCHAO XU，et al.Exosomal transfer of miR-501 confers doxorubicin resistance and tumorigenesis via targeting of BLID in gastric cancer [J].Cancer Letters，2019(459)：122-134.

[21] 宋慧聰.欖香烯逆轉(zhuǎn)多藥耐藥胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2019.

[22] 李晶晶，季青，劉煊，等.滋陰化痰方調(diào)控腫瘤細(xì)胞來源外泌體對HUVECs 管樣分化的影響[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2021，36(1)：118-125.

[23] 崔國寧，劉喜平，李沛清，等.半夏瀉心湯調(diào)控Shh 信號(hào)通路對BMSCs 外泌體誘導(dǎo)的人胃癌細(xì)胞BGC-823 增殖的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2021，28(8)：1-6.

[24] 馮小可，林貞妍，劉璇，等.化痰消瘀方逆轉(zhuǎn)胃癌前病變效果及對胃液外泌體miRNA 表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，30(9)：936-939，970.

[25] JACQUES FERLAY，ISABELLE SOERJOMATARAM，RAJESH DIKSHIT，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：Sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].International Journal of Cancer，2015，136(5)：E359-386.

[26] 林洪生.惡性腫瘤中醫(yī)診療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：306-308.

[27] TINGTING HUANG，CHUNLI SONG，LEI ZHENG，et al.The roles of extracellular vesicles in gastric cancer development ，microenvironment ，anti-cancer drug resistance ，and therapy[J].BioMed Central，2019，18(1)：62.