奧馬珠單抗對中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者肺功能和生活質量的影響*

張會娟，張明強，李建英，錢效森，劉毅**

(1.民航總醫院 呼吸內科， 北京 100123； 2.清華大學附屬北京清華長庚醫院 呼吸與危重癥醫學科， 北京 102218)

過敏性哮喘和變應性鼻炎是呼吸道常見慢性炎癥性疾病，被稱為“聯合呼吸道疾病”[1]，研究顯示2種疾病存在相關性。上下呼吸道存在相似的細胞結構及免疫炎癥反應[2]，在多種過敏性疾病中，兩個部位同時出現免疫炎癥反應最常見[3]。有研究顯示，變應性鼻炎是過敏性哮喘發病的主要危險因素[4-5]，通常情況下，變應性鼻炎的發病先于過敏性哮喘，對其的有效治療可以改善過敏性哮喘的癥狀、并降低急性加重的頻率[2]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導的Ⅰ型變態反應在過敏性疾病發病機制中均起到重要的作用[6]，阻斷IgE在免疫反應中的作用、為過敏性疾病的治療提供了新方向。奧馬珠單抗(抗IgE單克隆抗體)作為哮喘領域第一個生物靶向藥物，主要針對成人、青少年以及6歲以上兒童的中重度過敏性哮喘發作[6-7]，但在合并多種過敏性疾病人群中應用較少。本研究采用奧馬珠單抗對中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者進行治療，記錄治療過程中的不良反應、比較治療前和治療16周時患者的哮喘癥狀、鼻炎癥狀及肺功能指標變化，為臨床治療中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年12月就診符合中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎的患者36例，年齡20～65歲，男15例、女21例。中重度過敏性哮喘診斷符合2020年中國哮喘防治指南哮喘診斷標準[8]，經第3級哮喘藥物治療能達到完全控制者為中度哮喘，經第4或5級哮喘藥物治療能達到完全控制、或上述治療仍不能完全控制的重度哮喘，患者同時有過敏原檢測陽性(血清過敏原特異性 IgE和總IgE陽性)、暴露于過敏原引起癥狀加重[9]。變應性鼻炎診斷符合2015年變應性鼻炎診斷和治療指南[10]。排除標準：(1)其他引起IgE升高的疾?。?2)1月內有急性呼吸道感染者；(3)正在應用其他單克隆抗體治療者；(4)對奧馬珠單抗成分過敏者。所有患者知情同意參與本研究，研究獲醫院醫學倫理委員會批準(2019-Y-D-06)。

1.2 治療方法

1.2.1中重度過敏性哮喘患者的治療 中-高劑量吸入激素和長效β2受體激動劑(inhaled corticosteroids/long-acting β2 agonist ，ICS/LABA)復合制劑，或疊加噻托溴銨、口服激素。

1.2.2變應性鼻炎患者的治療 所有患者均接受生理鹽水鼻沖洗及糠酸莫米松治療。

1.2.3奧馬珠單抗治療 所有患者在常規治療基礎上，加用奧馬珠單抗。奧馬珠單抗是諾華公司產品(Novartis Europharm Limited，國藥準JS20140060 150 mg，2 mL)，參考文獻[7]方法規律皮下注射16周以上。通過檢測治療前 體重及 血清總IgE水平，確定奧馬珠單抗給藥頻率和劑量，每2周或4周1次，前3次注射后觀察120 min，以后每次注射觀察30 min；每次皮下注射劑量150～600 mg，當注射劑量≤150 mg、一個部位皮下注射，當注射劑量>150 mg、按1～4個部位分別皮下注射。

1.3 觀察指標

1.3.1治療效果評估 于治療前、治療第16周時評估治療效果：(1)哮喘控制評分(asthma control test, ACT)0～25分，<20分為未控制、20～24分為部分控制、25分為完全控制；(2)哮喘患者生活質量迷你評分(mini asthma quality of life questionnaire, MiniAQLQ)，包括癥狀、活動受限、情感障礙、環境刺激4方面內容，每項1～7分、滿分105分，分數越高、說明生活質量越高；(3)視覺模擬評分(visual analogue score, VAS)，患者根據自身鼻炎癥狀(鼻塞、流涕、鼻癢及打噴嚏)的嚴重程度在0～100 mm的直線上標記，0 代表無癥狀、100 mm代表癥狀最嚴重；(4)哮喘急性發作次數，記錄患者無明顯誘因或接觸變應原、理化刺激或上呼吸道感染等誘發喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀在短時間內迅速加重，需要給予額外的緩解藥物進行治療等情況。

1.3.2肺功能檢查 于治療前、治療第16周時進行肺功能檢查，肺功能指標包括第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in first second, FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比(percentage of expected forced expiratory volume in the first second, FEV1%pred)、第一秒用力呼氣流容積占用力肺活量的百分比(percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity, FEV1/FVC)、最高呼氣流量峰值占預計值的百分比(percentage of expected peak expiratory flow, PEF%pred)、用力呼出75%肺活量時最大呼氣流量占預計值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 75% vital capacity, MEF75%pred)、用力呼出50%肺活量時最大呼氣流量占預計值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 50% vital capacity, MEF50%pred)、用力呼出25%肺活量時最大呼氣流量占預計值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 25% vital capacity, MEF25%pred)。

1.3.3呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 于治療前、治療第16周時檢測患者呼出氣一氧化氮濃度FeNO。囑受試者先將肺內氣體盡量呼出后．將口唇包緊過濾器。用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩的氣流速度將肺內氣體排出，維持10 s，讀取數值。

1.3.4外周血嗜酸性粒細胞(eosinophils, EOS)計數 于治療前、治療第16周時檢測患者EOS，抽取患者空腹靜脈血抗凝處理后，應用全血細胞分析儀進行EOS計數。

1.3.5奧馬珠單抗劑量、不良反應及全球治療有效性評估(global evaluation of treatment effectiveness，GETE) 根據參考文獻[7]中奧馬珠單抗劑量確定表，記錄患者用藥量，注射后不良反應發生時間、持續時間、表現形式、給予何種處理以及產生的后果。治療16周時對患者進行GETE評估。評估哮喘 情況，分為5個評估等級：優、良好、一般、欠佳、加重，達到“優” “良好”即對藥物 應答。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

共納入的36例受試者包括中度持續性哮喘30例、重度持續性哮喘6例；血清總IgE為202(97，521)IU/mL，所有患者均存在明確過敏原，且多數患者存在2種以上過敏原。其中過敏原以塵螨比例最高(80.56%) 、其次為霉菌和交鏈胞菌 (61.11%) 、草木花粉 (52.78%) 。見表1。

表1 過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者的一般資料Tab.1 Baseline data of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis

2.2 治療效果

治療16周時，過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者ACT評分、MiniAQLQ評分較治療前升高，鼻炎癥狀VAS評分和急性發作次數較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者奧馬珠單抗治療前后臨床評估Tab.2 Clinical evaluation of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis before and

2.3 肺功能指標、EOS及FeNO

結果顯示，治療16周時，過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred均較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；外周血EOS和FeNO均較治療前降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 奧馬珠單抗治療前后過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者肺功能、EOS和FeNO比較Tab.3 Comparison of pulmonary function, EOS, and FeNO of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis before and after

2.4 用藥變化

納入的36例受試者經奧馬珠單抗治療16周后，有4例患者將口服激素減量后癥狀控制良好，有3例患者治療后停用鼻噴激素鼻部癥狀無復發。

2.5 不良反應

在治療過程中，36例患者共計212例次奧馬珠單抗皮下注射治療，其中8例患者每2周注射一次奧馬珠單抗，其余病人每4周注射1次奧馬珠單抗；有2例次 出現不良反應，發生率為0.94 %(2/212)；1例患者出現注射部位皮膚瘙癢，未給予特殊處理自行好轉；1例患者出現注射部位皮膚發紅，無硬結，給予特殊處理自行好轉。此后注射過程中未再出現不良反應，其余患者未出現不良反應。

2.6 奧馬珠單抗治療后應答情況

應用奧馬珠單抗治療16周時采用GETE 評分評估哮喘應答情況：16例患者(44.44%)應答優、8例患者(22.22%)應答良好，總體應答率66.66%。在后期隨訪中發現 應答的患者中 僅有7(29.16%)例堅持應用奧馬珠單抗>1年，其余不能堅持治療的原因中如下，7(29.16%)例患者因經濟原因未能繼續治療，5(20.83%)例患者認為治療有效后不需要繼續治療，4(16.66%)例患者因未達到預期效果未能繼續治療，1(4.16%)例患者因 外地工作或學習原因未能繼續治療。

3 討論

過敏性疾病包括過敏性哮喘、變應性鼻炎、特應性皮炎、慢性蕁麻疹以及食物過敏等。其發病率呈現逐年升高趨勢，有些患者同時存在多種過敏性疾病[11]。有研究顯示奧馬珠單抗不但能夠改善哮喘患者癥狀，而且能夠改善其他共存的過敏性疾病預后。例如特應性皮炎、鼻竇炎等[2]。通過一種藥物達到多種過敏性疾病同時治療的目的，可以給患者帶來更多的獲益。

雖然奧馬珠單抗治療過敏性哮喘療效已被多項國內外臨床及真實世界研究證實[12-13]，但在應用于合并變應性鼻炎(或其他過敏性疾病)的研究報道較少。本研究納入的36例中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者，接受常規哮喘治療及奧馬珠單抗治療16周時。ACT評分、MiniAQLQ評分統計顯示均明顯高于治療前。提示奧馬珠單抗可以減輕哮喘患者的臨床癥狀，改善患者生活質量[14-15]。在奧馬珠單抗治療后4例患者口服激素減量后癥狀控制良好。與國外研究顯示奧馬珠單抗可減少哮喘患者口服激素及吸入激素用量相符[16-19]。本研究納入的36例中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎患者，接受常規生理鹽水及糠酸莫米松用藥聯合奧馬珠單抗治療16周時。鼻炎VAS評分統計顯示比治療前降低，提示經奧馬珠單抗治療變應性鼻炎患者鼻部癥狀有改善，其中有3例患者在奧馬珠單抗治療后停用鼻噴激素鼻部癥狀無復發。這可能與奧馬珠單抗可減少變應性鼻炎患者其他藥物應用有關[20-21]。本研究中肺功能檢查顯示。FEV1% pred、PEF%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred均較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)，提示奧馬珠單抗對肺功能有改善作用。有研究顯示EOS與FeNO對評價奧馬珠治療效果有重要意義[22-23]，本研究中外周血EOS及FeNO較治療前均有降低，但差異無統計學意義，考慮可能與收集病例數量少及奧馬珠單抗治療時間短有關，需要在今后的研究中繼續關注上述指標的變化。文獻報道奧馬珠單抗常見不良反應發生率1%～10%，大多數過敏反應發生在給藥后120 min內[7]，不良反應主要為注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢和頭痛，偶見不良反應為支氣管平滑肌痙攣、低血壓、暈厥、血管性水腫等。本次研究中36例患者共計212例次奧馬珠單抗皮下注射治療，其中有2例次出現不良反應，不良反應發生率為0.94%，主要表現為局部瘙癢及皮膚發紅。需要在今后治療過程中注意觀察。通過奧馬珠單抗治療后GETE評估發現，總體應答的患者24例(66.66%)。而應答的患者中僅有7(29.16%)例堅持應用奧馬珠單抗>1年。主要原因為患者經濟負擔較重，其次為患者認為治療有效后便停止繼續治療。

綜上所述，在中重度過敏性哮喘合并變應性鼻炎的患者中，應用奧馬珠單抗不但能夠改善哮喘及變應性鼻炎癥狀，減少激素類藥物應用，還可以提高肺功能，進而提高生活質量。而且患者對藥物耐受性良好，藥物安全性良好。本研究中患者雖然對治療總體應答率較好，但由于各種原因未能堅持治療，影響長期療效觀察。 但本文納入的受試者僅僅為36例，研究病例少；而且用藥觀察時間短，長期堅持治療病例較少等問題。今后將繼續隨訪研究對象，為奧馬珠單抗在過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床應用，療效和安全性方面提供更科學的實踐經驗。