奧希替尼聯合GP方案對非小細胞肺癌患者血清VEGF和MMP-9表達的影響*

張敬寶， 周曉英， 路中， 張春玲

(1.濰坊醫學院 腫瘤科, 山東 濰坊 261053； 2.同濟大學附屬東方醫院膠州醫院 腫瘤血液科, 山東 青島 266300； 3.濰坊醫學院附屬醫院 腫瘤科, 山東 濰坊 261031； 4.青島市中心醫院 呼吸科, 山東 青島 266003)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的早期，疾病多為隱匿進展，缺乏特異性，診斷過程較為復雜[1-3]；而晚期患者又因為不具備手術治療的條件，錯過了最佳手術治療的時間，只能通過用放化療方式進行治療，以改善患者生活質量、延長生存時間、提升體力[4-5]。GP(吉西他濱+順鉑)方案治療NSCLC應用較為廣泛，能夠有效延長患者生存期，但是客觀緩解率僅為30%左右，且患者難以耐受藥物引起的不良反應[1,6-8]。因此，如何提高NSCLC患者整體療效還需進一步探究。奧希替尼靶向表皮生長因子受體具有較高的不可逆性及選擇性，可有效延長NSCLC患者無進展生存期[9-11]，但是目前多為國外研究，國內尚缺乏相關研究。因此，本研究使用奧希替尼聯合GP方案治療NSCLC患者，探究其療效及對患者血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)表達的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年9月—2021年10月86例NSCLC患者，隨機均分為GP組和聯合組。納入標準：(1)所有患者均符合文獻[12]和《常見惡性腫瘤診治規范》[13]中NSCLC相關診斷標準;(2)預計生存期超過3個月患者;(3)經胸部磁共振、CT檢查明確為ⅢB、Ⅳ期患者;(4)患者知情同意。排除標準：(1)聯合使用其他化療方案或未使用GP化療方案患者;(2)合并其他類型腫瘤患者;(3)合并嚴重肝腎功能異常患者。收集患者性別、年齡、疾病類別、臨床分期及體質量指數(body mass index，BMI)等一般資料。

1.2 治療方法

兩組NSCLC患者均采用GP方案治療：給予順鉑氯化鈉注射液(規格50 mg，批號20190614，20201023，貴州漢方制藥有限公司)第1～3天靜滴，于第1、8天靜脈滴注鹽酸吉西他濱(規格0.2 g，批號20190821、20201124，齊魯制藥有限公司)，1 000 mg/m2，21 d為1個化療周期。聯合組患者在GP組治療方案基礎上給予奧希替尼治療(瑞典AstraZeneca A公司)口服，每次80 mg、1次/d，治療至患者不能耐受出現不良反應或腫瘤進展時停藥。于治療后第3個月時評估2組NSCLC患者的療效。

1.3 觀察指標

1.3.1檢測血清VEGF及MMP-9水平 分別于治療前、治療后3個月時抽取患者空腹靜脈血5 mL，以酶聯免疫吸附法檢測血清VEGF、MMP-9水平，試劑盒分別購自美國Santa Cruz公司和美國R&D公司。

1.3.2Karnofsky體能狀況(karnofsky performance status，KPS)評估 分別于治療前后采用KPS評分量表評估2組患者生存狀態。正常無癥狀為100分、死亡為0分，分值越高表示患者生存狀態越好。

1.3.3生活質量評估 分別于治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表第3版(quality of life version 3，QLQ-C30 V3.0)評估2組患者的生活質量狀況，該量表包括5個功能模塊，分別為情緒功能、社會功能、角色功能、認知功能、軀體功能，分值越高表示患者生活質量越好。

1.3.4臨床療效評估 根據RECIST實體瘤評估患者療效。判定標準：完全緩解，經相關治療后，無新發病灶且病灶至少完全消失1個月；部分緩解，腫瘤縮小>50%；穩定，患者腫瘤縮小不足50%或增大25%；進展，患者出現新病灶或腫瘤縮小25%。疾病控制=(總例數-進展例數)/總例數×100%[14]。

1.3.5不良反應發生情況 記錄2組患者治療期間肝腎功能損害、心臟毒性、胃腸道反應、血小板減少及白細胞減少等化療毒副作用的發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

兩組NSCLC患者的性別、年齡、疾病類別、臨床分期及BMI等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組NSCLC患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between both groups with non-small cell lung cancer

2.2 血清VEGF、MMP-9水平

治療前，2組NSCLC患者血清VEGF、MMP-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組NSCLC患者血清VEGF、MMP-9水平降低(P<0.05)，且聯合組低于GP組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組NSCLC患者治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of VEGF and MMP-9 before and after treatment between

2.3 KPS評分

治療前，2組NSCLC患者KPS評分比較，差異無統計學意義(P<0.05)；與治療前比較，治療后2組NSCLC患者KPS評分升高(P<0.05)，且聯合組升高更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組NSCLC患者體能狀況KPS評分Tab.3 KPS score of physical condition of NSCLC patients in both

2.4 生活質量

治療前，2組NSCLC患者QLQ-C30評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組NSCLC患者情緒功能、社會功能、角色功能、認知功能及軀體功能各項QLQ-C30評分均升高，且聯合組高于GP組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 臨床療效

聯合組疾病控制率(62.79%)明顯高于GP組(37.21%)，差異有統計學意義(χ2=5.628，P=0.018)。見表5。

2.6 不良反應發生情況

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.660，P=0.417)。見表6。

3 討論

晚期NSCLC患者一般無法進行手術治療，僅可通過化學治療為患者爭取帶瘤長期生存時間，提高患者生存質量[15-16]。目前GP方案為臨床治療NSCLC的一線標準治療方案，以抑制腫瘤細胞增殖為主要目的[17-18]。GP方案包括吉西他濱與順鉑，順鉑主要是在DNA的嘧啶堿基、嘌呤形成的鏈間、鏈內與其交叉聯結，可對腫瘤細胞復制進行抑制，發揮廣譜抗腫瘤的作用[19]。吉西他濱作為二氟核苷類抗代謝類藥物在修復及合成DNA中能夠競爭性地嵌入DNA雙鏈，對DNA的修復及合成起抑制作用，能夠與順鉑起協同作用，進一步增強發揮抗腫瘤作用[20]。因此，探究更為有效的治療方法即為目前臨床探究的重要內容。肺癌中EGFR基因突變發生率較高，可導致EGFR信號通路激活并形成腫瘤[21]。奧希替尼能夠通過誘導EGFR突變細胞降解，也可通過阻斷EGFR突變同源二聚化進而阻止受體激活，抑制腫瘤細胞生長。張爽等[22]研究顯示，奧希替尼用于肺腺癌可有效提高治療效果。因此，本研究使用奧希替尼聯合GP方案治療非小細胞肺癌，結果顯示，2組患者治療后KPS評分及各項QLQ-C30評分均明顯高于治療前，且聯合組較GP組升高更明顯；與GP組疾病控制率(37.21%)相比，聯合組(62.79%)疾病控制率明顯升高，提示奧希替尼聯合GP方案治療非小細胞肺癌患者可有效提高患者生活質量及生存狀態，效果較好。分析其原因，可能是因為GP方案通過抑制腫瘤細胞DNA復制發揮抗腫瘤作用。奧希替尼通過對EGFR絡氨酸激酶活性起抑制作用，對下游信號傳導進行阻斷，抑制腫瘤細胞的增殖及侵犯，繼而提高化療效果。VEGF為腫瘤細胞凋亡、轉移、分化及增殖的重要調控蛋白，也可能是藥物作用的靶點[23]。VEGF水平與非小細胞肺癌具有密切關系，在疾病的轉移、發生及發展過程中意義重大。MMP為細胞外基質重構及降解的調控蛋白，參與細胞凋亡及遷移的過程，與非小細胞肺癌患者的臨床特征具有密切關系[24]。其中MMP-9已被證實與非小細胞肺癌的發生、發展關系密切[25-26]。本研究結果提示奧希替尼聯合GP方案可有效降低血清VEGF、MMP-9水平。出現該結果可能是因為奧希替尼直接在新生血管起作用，可通過不同途徑調控新生血管內皮細胞，抑制腫瘤病理性血管的生成，聯合GP方案可提高治療效果，進而可更加有效地降低血清VEGF、MMP-9水平。2組患者在治療過程中副作用的發生率比較差異無統計學意義，提示奧希替尼聯合GP方案較為安全，說明作為口服靶向藥物，奧希替尼的不良反應較輕，適用于門診治療。

表4 兩組NSCLC患者治療前后QLQ-C30評分Tab.4 Quality of life QLQ-C30 score of NSCLC patients between both groups before and after

表5 兩組NSCLC患者臨床療效比較[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical efficacy between both groups with NSCLC[n(%)]

表6 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions between both groups[n(%)]

綜上所述，奧希替尼聯合GP方案治療非小細胞肺癌患者可有效降低血清VEGF、MMP-9水平，改善患者生活質量及健康狀況，效果明確且安全。但是奧希替尼確定療程、維持劑量及具體給藥方案仍需延長研究時間、擴大樣本量進一步分析。