來氟米特、甲氨蝶呤聯合托法替布對老年類風濕關節炎患者的影響

齊瀟蕾

首都醫科大學石景山教學醫院 北京市石景山醫院風濕免疫科 100043

類風濕關節炎(RA)是一種常見慢性、全身性的自身免疫性疾病[1]，病理改變多為關節滑膜炎性改變、血管翳的形成等造成關節軟骨以及骨破壞，具有較高的致殘率[2]。RA可發生于任何年齡段，發病的高峰期在30～65歲，隨著年齡增加發病率也逐漸上升，其中≥60歲的患者約占全部患者的22%，這一類患者在臨床上統稱為老年類風濕關節炎(EORA)患者[3-4]。EORA患者因本身身體機能已在逐漸衰退，加上RA疾病因素影響，嚴重影響了患者的生活質量。在早期及時發現治療可完全控制病情。在臨床上常局限于糖皮質激素、非甾體抗炎藥以及甲氨蝶呤等藥物治療，上述傳統治療方案對EORA患者的治療效果欠佳[5]。目前發現了一種新型的Janus激酶抑制劑——托法替布，對難治性的RA具有較高的療效與安全性，能降低滑膜炎癥反應，有效阻斷炎性因子的信號傳遞[6-7]。基于此，本文對EORA患者采用來氟米特、甲氨蝶呤聯合托法替布的治療方案，為臨床RA的優化治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院風濕免疫科2019年12月—2021年10月治療的94例老年RA患者作為觀察對象，采取隨機信封法將患者分為對照組和研究組，各48例。其中對照組中男21例，女27例；年齡60～79歲，平均年齡(69.02±5.12)歲；關節活動障礙分級：Ⅱ級23例、Ⅲ級25例；病程2～7年，平均病程(4.67±1.65)年。研究組中男20例，女28例；年齡61～81歲，平均年齡(70.11±5.01)歲；關節活動障礙分級：Ⅱ級20例、Ⅲ級28例；病程2～7年，平均病程(4.28±1.58)年。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，且經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合1987年美國風濕病學會RA診斷標準或2010年美國風濕病學會《類風濕關節炎分類標準》；(2)年齡≥60歲；(3)無相關藥物過敏史；(4)能正常認知理解能力，服從性較好；(5)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)合并心、肝、腎功能異常疾病；(2)合并胃腸疾病；(3)有嚴重免疫缺陷病或感染性疾病；(4)精神類疾病史者；(5)惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 對照組患者采用來氟米特及甲氨蝶呤的治療方案。其中來氟米特(福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字H20050175，規格：10mg/片)口服，1次/d，10mg/次；甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5mg/片)口服,1次/周，7.5～12.5mg/次。

1.3.2 研究組患者在對照組的基礎上聯合使用托法替布的治療方案。來氟米特及甲氨蝶呤采用相同廠家及服用方法。托法替布(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20193295，規格：5mg/片)口服,2次/d，5mg/次。兩組患者均不間斷用藥治療3個療程，30d為1個療程。

1.4 觀察指標 (1)療效評估[8]：臨床治愈：有3項以上改善率>70%；顯效：3項及以上改善率在50%～70%；有效：3項及以上改善率20%～49%；無效：3項及以上改善率<20%。改善率=治療前后數值差/治療前數值，總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數/總人數×100%。(2)炎性因子水平：檢測兩組治療前后的相關血清炎癥因子水平進行比較，包括紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、類風濕因子(RF)、抗CCP 抗體共5個指標。(3)肝腎功能：檢測兩組治療前后的肌酐(Cr)、尿素氮(UN)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)等相關肝腎功能指標進行比較。(4)生活質量：利用健康調查簡表(SF-36)[9]對兩組治療前后的生活質量進行評分，該量表分為8個維度，分值范圍在0～100分。分數越高，說明生活質量就越好。(5)不良反應情況：統計記錄兩組白細胞減少、胃腸道反應、口腔潰瘍、腹瀉發生情況及不良事件發生率。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療后,研究組總有效率明顯高于對照組(χ2=4.800,P=0.028<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者炎性因子水平比較 在治療前，兩組ESR、CRP、TNF-α、RF、抗CCP抗體等炎性因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組上述5項指標均有所下降，且觀察組上述指標均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較

2.3 兩組患者肝腎功能指標比較 治療前，兩組Cr、UN、ALT以及AST等肝腎功能指標水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組上述4項指標均有所下降，且研究組上述指標均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝腎功能指標比較

2.4 兩組患者SF-36量表評分比較 治療前，兩組SF-36量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組SF-36量表評分均有提高，且研究組SF-36量表評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者SF-36量表評分比較分)

2.5 兩組患者不良反應情況比較 兩組患者不良反應發生率比較無明顯差異(χ2=0.123，P=0.726>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較

3 討論

目前，RA的發病機制尚不明確，可能與自身免疫、感染、遺傳、吸煙等相關，且人們一直誤解長期處于寒冷或潮濕的環境會誘發RA，但有研究顯示并無顯著相關[10]。對于RA的病因還處于探索階段，其中感染是RA發病的關鍵誘因，吸煙者患RA的風險會明顯增加。EORA在全部RA患者中占較大比例，約有1/3的患者在60歲后開始發病[11]，老年人對RA的疾病認知較低，且喜歡濫用秘方、偏方等藥物耽誤疾病的治療與控制。因此為了RA患者能完全控制相關癥狀，恢復正常的生活狀態，尋找一種安全有效的RA藥物是現在臨床上的重點課題。目前常用的藥物一般為免疫抑制劑與非甾體抗炎藥等，如本文中用到的來氟米特，為人工合成的異噁唑類衍生物，主要抑制嘧啶的生物合成從而直接抑制淋巴細胞和B細胞的增殖，具有較好的抗風濕活性抗炎作用。甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑，是目前廣泛應用于RA的治療藥物，不僅能消炎、消腫、止痛，還能有效控制RA的病情發展以及骨質破壞等。但上述傳統治療藥物[12]對RA的整體療效欠佳，且甲氨蝶呤長期使用副作用較大，會有輕微的肝腎損傷以及骨髓抑制。托法替布[13]是最新發現的JAK3抑制劑，可以有效抑制JAK1和JAK3的活性，對多種炎癥因子的信號傳導具有阻斷作用。有研究顯示托法替布對中重度類RA患者具有可觀治療效果，可改善肝腎功能，提高患者的關節功能。

本文結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，ESR、CRP、TNF-α、RF、抗CCP 抗體顯著低于對照組(P<0.05)。托法替布在EORA患者中能夠有效誘導金屬基質蛋白酶的形成，從而減輕控制身體的相關炎癥反應，還能有效阻止破骨細胞的成熟與活化，對骨組織和軟骨起到良好的保護作用[14]，因此聯合托法替布能增強RA的治療療效，明顯緩解患者的病癥。本文結果顯示，觀察組患者經過治療后的肝腎功能等指標水平明顯低于對照組(P<0.05)，分析原因為托法替布能調節抗氧化系統，加強腎臟血液循環及代謝，緩解及對抗甲氨蝶呤藥物對患者肝腎功能的損傷。且托法替布對血管內皮細胞的修復作用顯著，有利于減少肝損傷[15]。本文結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較無明顯差異(P>0.05)，說明托法替布聯合來氟米特、甲氨蝶呤并不會增加患者的不良反應發生情況，安全可靠。

綜上所述，來氟米特、甲氨蝶呤聯合托法替布對EORA患者具有積極影響，其治療效果顯著，可有效改善患者炎性因子、肝腎功能，且安全可靠。