5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H茚酮的合成及晶體結構

劉長青, 樊 建, 袁 明*

(1. 蚌埠醫學院 藥物合成教研室,安徽 蚌埠 233030； 2. 安徽省科學技術研究院,安徽 合肥 230088)

茚酮骨架廣泛存在于天然產物和生物活性分子中[1],例如,從苔蘚中分離得到的具有茚酮骨架的天然產物Euplectin,具有很強的抗腫瘤活性[2]；PauciflorolF是來自白藜蘆醇的多酚天然產物,具有廣泛的生物活性,如抗HIV、抗真菌、抗炎癥和抗癌活性[3]。同時茚酮還是一個富有價值的合成前體,在茚、茚滿酮、赤霉素和類固醇合成中具有良好的應用[4]。因此,茚酮骨架的合成方法一直以來都是有機化學研究的熱點之一。傳統茚酮骨架的構建方法是分子內的傅-克酰基化反應[5]。鈀、金和銅等過渡金屬催化的各種芳烴與炔烴的偶聯環化反應用來合成茚酮類化合物是一種高效、原子經濟性的方法,受到了很好的發展[6-8]。2018年,Satyanarayana等報道了鈀催化的鄰溴苯甲醛與炔烴的偶聯環化反應,合成了2,3-二取代的茚酮類化合物[6]。同年,Guo等人報道了金催化的1,5-烯炔類化合物的氧化環化反應,獲得了2-芳基茚酮類化合物[7]。然而,目前通過自由基串聯和碳氫鍵官能團化反應來合成硫代茚酮的報道仍然較少[9-10]。2017年,武漢大學的雷愛文課題組以亞磺酸為硫源,使用電化學的方法實現對炔基酮的自由基加成環化反應,以中等以上的產率合成2-磺酰基取代的茚酮類化合物[9]。2016年,溫州大學的張興國課題組以二硫化物為硫源,對炔丙醇完成了這一轉化,以中等到良好的產率獲得一系列2-硫代茚酮類化合物[10]。盡管合成茚酮的方法取得了很好的發展,然而結構復雜的底物以及苛刻的反應條件使其應用受到了限制。因此開發一種無金屬催化的方法來合成茚酮是必要的。

亞磺酸鈉具有來源廣泛、結構穩定、無味且使用方便等特點,已被廣泛用于含硫化合物的合成中。近年來,本課題組以亞磺酸鈉為硫源,合成了硫醚[11]和砜類化合物[12]。基于此,本文探索了單質碘與三苯基膦促進的對氯苯亞磺酸鈉與1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的反應。結果表明,反應可能經過炔丙醇的Meyer-Schuster重排-自由基加成-碳氫鍵氧化環化等過程,并以70%的產率得到5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀；Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀；Agilent 6220型質譜儀；FT-IR8400S型傅立葉紅外光譜儀。

化合物1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇根據文獻方法制備[11]。所用試劑均為市售化學純和分析純。

1.2 5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮的合成[11]

80 ℃氬氣條件下,將0.30 mmol對氯苯亞磺酸鈉,0.30 mmol碘,0.60 mmol三苯基膦,0.25 mmol 1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇,0.50 mmol過硫酸鉀和2 mL硝基甲烷加入到Schlenk反應管中,攪拌,TLC跟蹤直到原料完全消失,冷卻至室溫。采用5 mL飽和Na2S2O3溶液淬滅反應,加入10 mL二氯甲烷萃取3次,有機層用無水Na2SO4干燥。過濾、濃縮、快速柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯=50/1,V/V)得到化合物3(Scheme 1)。用二氯甲烷-正己烷重結晶后得到單晶,并對其進行X-射線衍射分析得紅色固體,產率70%,熔點:101～102 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3):7.48(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.42(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.20～7.15(m, 4H), 7.09(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3):192.7, 162.3, 144.7, 144.6, 140.7, 133.6, 132.3, 130.2, 129.5, 129.3, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 126.2, 123.5, 123.1, 22.1, 21.6; IR(KBr):υ(cm-1) 1715, 1599, 1471, 1345, 1182, 1083, 1005, 819; HRMS(APCI) [M+H]+:m/zcalcd for C23H18OSCl:377.0761, found:377.0767。

Scheme 1

1.3 晶體結構測定

在衍射儀上使用經石墨單色化的Mo-Kα(λ=0.71073 ?)射線,以ω/2θ掃描方式收集化合物3衍射點。在2.96°≤θ≤27.38°之間共收集77600個衍射點。晶體結構經過多輪Fourier合成獲得全部非氫原子坐標參數。全部的非氫原子坐標和各項同性熱參數經全矩陣最小二乘法修正至收斂,最終的偏離因子為R1=0.0705, wR2=0.1903, (w=1/[σ2(Fo2)+(0.1065P)2+1.7006P],其中P=(Fo2+2Fc2)/3),共收集到8687(Rint=0.0985)個獨立衍射點,其中I>2σ(I)的可觀測點為5542個。最終差值電子密度的最高峰為0.857 e.?-3,最低峰為-0.382 e.?-3。(Δσ)max=0.065,S=1.042。

2 結果與討論

單質碘與三苯基膦促進的對氯苯亞磺酸鈉與1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的自由基加成-分子內氧化碳氫鍵環化的多步驟串聯反應,以70%的產率合成了5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮。化合物經1H NMR、13C NMR、 IR、和HR-MS等表征,數據均與其分子結構吻合。核磁共振碳譜中化學位移在192.7 cm-1的單峰信號以及紅外光譜中的1715 cm-1吸收峰均顯示化合物3中有羰基官能團存在。

化合物3的分子結構如圖1所示。由圖1可知,標題化合物為1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的Meyer-Schuster重排-自由基加成-碳氫鍵氧化環化反應的產物,C(7)—S(1)是通過自由基加成形成的新的C—S,C(14)—C(15)是分子內碳氫鍵氧化環化形成的新的C—C。

圖1 化合物3的分子結構(橢球概率30%)

化合物3的晶體學數據、主要鍵長和鍵角分別列于下表1、 2和3。從表1中可以獲得,該晶體(Crystal system)屬于三斜晶系(Triclinic),空間群(Space group)為P-1,晶細胞參數(Unit cell dimensions):a=10.7305(7) ?,b=13.0234(8) ?,c=14.7071(9) ?,α=105.289(3)°,β=101.273(3)°,γ=98.623(3)°,V=1899.7(2) ?3,Z=4, Dc=1.318 mg/m3,μ=0.320 mm-1,F(000)=784。從表2中的鍵長數據和表3中的鍵角數據可以看出,C(7)—C(8)的鍵長為1.508(5) nm,表明為C—C鍵。C(7)—C(15)的鍵長為1.358(4) nm,表明為C=C鍵。C(8)—O(1)的鍵長為1.210(4) nm,為典型的C=O鍵的鍵長,C(4)—S(1)與C(7)—S(1)的鍵長分別為1.758(3) nm和1.743(3) nm,比正常的C—S單鍵(1.81 nm)短,比正常的C=S鍵(1.65 nm)長,說明分子中C—S鍵具有部分雙鍵的性質,這是由于硫原子與C=C鍵發生p-π共軛效應。C(8)—C(9), C(14)—C(15)和C(15)—C(16)的鍵長介于1.463(4) nm～1.493(5) nm,比正常的C=C鍵要短一些,這主要是π-π共軛效應的存在而導致。

表1 化合物3的部分晶體學數據

表2 化合物3的主要鍵長(?)

表3 化合物3的主要鍵角(°)

本文提供了一種5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮的合成方法,無金屬催化的單質碘與三苯基膦促進的性質穩定、無特殊氣味及來源廣泛對氯苯亞磺酸鈉與1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的自由基加成-分子內氧化碳氫鍵環化的多步驟串聯反應可以順利地得到目標化合物,并研究了該化合物的晶體結構。