新型吡唑肟衍生物的設(shè)計、合成與殺蟲活性

張紫嬋, 鄭丹丹, 石玉軍, 丁 穎, 李建華, 嚴(yán)瑞健, 張 敏, 王 楊, 戴 紅

(南通大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南通 226019)

吡唑衍生物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,一直是藥物創(chuàng)制的研究熱點之一[1-9]。吡唑肟在吡唑類化合物中占據(jù)重要地位,具有廣譜殺蟲、殺菌、抗腫瘤等生物活性[10-13]。其中典型性代表有日本農(nóng)藥公司推出的殺螨劑唑螨酯(Fenpyroximate),該化合物對多種螨蟲有優(yōu)異的防效[14]。近年來,藥物化學(xué)工作者在殺螨劑唑螨酯結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,衍生合成出許多具備優(yōu)良生物活性的吡唑肟化合物,如楊亞喆等[15]通過引入噻唑環(huán),合成的含噻唑基團的吡唑肟衍生物對螨蟲和蚊蟲呈現(xiàn)出良好的殺滅效果。周錢等[16]在唑螨酯分子中引入噁唑環(huán),得到的化合物對粘蟲和蚜蟲具有優(yōu)異的殺蟲作用。Ling等[17]通過引入香豆素雜環(huán)單元,得到的化合物表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。另外,N-吡啶基吡唑衍生物亦為吡唑雜環(huán)化合物中的重要一員,具有高效殺蟲、殺菌等方面的生物活性[18-21],在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上扮演著重要的角色,如杜邦公司研制開發(fā)的殺蟲劑氯蟲酰胺(Chlorantraniliprole)對粘蟲、小菜蛾及蚜蟲等害蟲有突出的殺蟲效果[22],沈陽化工研究院自主研發(fā)的殺蟲劑四氯蟲酰胺(Tetrachlorantraniliprole)對粘蟲、二化螟、小菜蛾、甜菜夜蛾等害蟲展現(xiàn)出顯著的防效[23]。該類型殺蟲劑具有優(yōu)異的殺蟲活性及與市場上商品化的其它農(nóng)藥無交互抗性,有關(guān)N-吡啶基吡唑化合物的結(jié)構(gòu)修飾與生物活性研究近年來受到人們的廣泛關(guān)注。為進一步從吡唑肟類衍生物中尋找與發(fā)現(xiàn)具有潛在生物活性的化合物,本研究擬以唑螨酯為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),利用活性片段拼接原理,將N-吡啶基吡唑結(jié)構(gòu)片段引入到唑螨酯母核中,設(shè)計合成出一系列新型吡唑肟化合物(Scheme 1),所得目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過1H NMR、13C NMR和元素分析等手段表征。以唑螨酯、啶蟲丙醚及吡蟲啉作為對照,評價了所合成的目標(biāo)化合物的殺蟲活性。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀;ZF-I 型三用紫外分析儀;Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Yanaco-CHN CORDER MT-3型元素分析儀。

化合物1～5按照文獻[24-25]方法合成;其余所用試劑為分析純。

1.2 化合物6a～6i的合成通法

向50 mL反應(yīng)瓶中加入1 mmol化合物2和20 mL無水四氫呋喃,冰浴條件下向其中加入1 mL三乙胺,攪拌10 min后向其中緩慢滴加2 mmol化合物5的無水四氫呋喃(10 mL)溶液,滴加好后,冰浴條件下繼續(xù)攪拌8～13 h。停止反應(yīng),抽濾,母液經(jīng)減壓濃縮,所得殘余物用甲醇重結(jié)晶得目標(biāo)化合物6a～6i。

6a：白色固體,收率56%, m.p. 173～174 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89～7.92(m, 1H), 7.47(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.43～7.46(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.82(d,J=8.8 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.44(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 155.68, 155.15, 149.33, 149.02, 148.49, 148.20, 147.07, 144.02, 143.62, 139.18, 134.12, 133.25, 129.37, 126.45, 121.74(q,J=268.1 Hz), 117.08, 116.88, 109.28, 98.32, 34.52, 15.25; Anal. Calcd for C22H15BrClF3N6O3: C 45.27, H 2.59, N 14.40, found C 45.10, H 2.45, N 14.52。

6b：白色固體,收率55%, m.p. 159～161 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89～7.92(m, 1H), 7.65～7.67(m, 2H), 7.44～7.46(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.70(d,J=9.2 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.49, 155.12, 149.23, 148.95, 148.46, 148.18, 147.05, 139.73, 139.20, 134.08, 129.36, 127.01, 126.45, 121.72(q,J=268.1 Hz), 117.49, 109.26, 98.37, 87.23, 34.49, 15.20; Anal. Calcd for C22H15ClF3IN6O3: C 41.89, H 2.40, N 13.32, found C 41.75, H 2.55, N 13.20。

6c：白色固體,收率52%, m.p. 178～180 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.49～8.51(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90～7.93(m, 1H), 7.51(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.44～7.48(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16～7.19(m, 1H), 6.65(d,J=9.2 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 155.05, 150.83, 148.94, 148.74, 148.47, 148.25, 147.06, 144.02, 139.18, 134.06, 131.03, 129.98, 129.36, 128.31, 126.46, 121.72(q,J=267.8 Hz), 116.40, 109.30, 98.28, 34.53, 15.21; Anal. Calcd for C22H14Cl3F3N6O3: C 46.05, H 2.46, N 14.65, found C 45.92, H 2.30, N 14.56。

6d：淡黃色固體,收率57%, m.p. 159～161 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.50～8.52(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92～7.94(m, 1H), 7.47～7.50(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04～7.20(m, 3H), 6.68～6.99(m, 2H), 3.81(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 154.39, 152.34(d,J=247.0 Hz), 149.80, 148.44, 147.07, 143.72, 139.21, 134.01, 129.31, 126.54, 125.83(d,J=7.0 Hz), 124.80(d,J=3.8 Hz), 121.70(q,J=267.8 Hz), 118.60, 117.40, 110.70(t,J=234.3 Hz), 108.36, 97.24, 35.26; Anal. Calcd for C22H13ClF6N6O3: C 47.28, H 2.34, N 15.04, found C 47.40, H 2.19, N 15.18。

6e：白色固體, 收率56%, m.p. 132～134 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.50～8.52(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92～7.94(m, 1H), 7.46～7.49(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.25(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.13～7.15(m, 1H), 6.69～6.96(m, 3H), 3.75(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.14, 154.45, 148.85, 148.43, 147.09, 144.06, 143.93, 139.22, 135.72, 133.91, 130.94, 129.33, 126.51, 124.96, 121.71(q,J=267.9 Hz), 116.59, 113.88, 110.68(t,J=234.6 Hz), 109.51, 98.15, 35.33; Anal. Calcd for C22H13Cl2F5N6O3: C 45.93, H 2.28, N 14.61, found C 46.09, H 2.41, N 14.47。

6f：棕色固體,收率62%, m.p. 149～150 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.88～7.91(m, 1H), 7.41～7.45(m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.03～7.07(m, 2H), 6.64～6.92(m, 3H), 3.62(s, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 159.05(d,J=241.9 Hz), 155.53, 152.53, 149.89, 149.01, 148.72, 148.12, 147.04, 139.12, 134.06, 129.33, 126.21, 116.80(d,J=23.9 Hz), 110.36(t,J=234.1 Hz), 108.61, 98.20, 34.47, 15.26; Anal. Calcd for C22H16ClF3N6O3: C 52.34, H 3.19, N 16.65, found C 52.25, H 3.33, N 16.78。

6g：白色固體, 收率58%, m.p. 164～166 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.88～7.91(m, 1H), 7.66(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.41～7.44(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.64～6.91(m, 3H), 3.60(s, 3H), 2.44(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.55, 155.51, 149.19, 148.89, 148.74, 148.19, 148.01, 147.06, 139.20, 134.06, 129.35, 126.22, 117.50, 110.37(t,J=234.0 Hz), 108.70, 98.46, 87.20, 34.51, 15.26; Anal. Cacd for C22H16ClF2IN6O3: C 43.12, H 2.63, N 13.72, found C 43.29, H 2.50, N 13.88。

6h：白色固體,收率59%, m.p. 165～167 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.50～8.52(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.91～7.93(m, 1H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.64～7.04(m, 6H), 3.76(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 159.26(d,J=242.1 Hz), 154.88, 151.66, 149.68, 148.64, 148.34, 148.03, 147.73, 147.18, 143.85, 139.16, 133.86, 129.25, 126.27, 117.38, 116.80(d,J=23.8 Hz), 110.67(t,J=234.4 Hz), 110.31(t,J=234.1 Hz), 108.89, 97.82, 35.25; Anal. Cacd for C22H14ClF5N6O3: C 48.86, H 2.61, N 15.54, found C 48.73, H 2.76, N 15.71。

6i：白色固體,收率59%, m.p. 157～159 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.51～8.52(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92～7.94(m, 1H), 7.62(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.64～6.96(m, 4H), 3.74(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 155.69, 154.84, 148.95, 148.63, 148.03, 147.72, 147.08, 143.87, 139.17, 139.06, 133.82, 129.26, 126.27, 117.97, 110.63(t,J=234.5 Hz), 110.31(t,J=234.1 Hz), 108.28, 98.17, 87.68, 35.26; Anal. Calcd for C22H14ClF4IN6O3: C 40.73, H 2.18, N 12.95, found C 40.86, H 2.34, N 12.87。

1.3 殺蟲活性測試方法

參照文獻[26]方法測試了目標(biāo)物6a～6i對朱砂葉螨(Tetranychuscinnabarinus)、粘蟲(Orientalarmyworm)及蚜蟲(Aphismedicaginis)初步殺蟲效果,選擇唑螨酯(Fenpyroximate)、啶蟲丙醚(Pyridalyl)及吡蟲啉(Imidacloprid)分別作為對照藥。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

目標(biāo)物6a～6i按照Scheme 1所示的反應(yīng)步驟合成,通過酰氯中間體5與化合物2發(fā)生親核取代反應(yīng)而得到。以化合物6f的合成為例,主要研究了不同縛酸劑(三乙胺、吡啶)、投料比、溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮)等合成條件對6f收率的影響。從表1可看出,當(dāng)化合物2f與酰氯中間體5b的物質(zhì)的量之比為1∶1.5時,以三乙胺作縛酸劑,四氫呋喃作溶劑,化合物6f的轉(zhuǎn)化率相對較好,達59%(Table 1,Entry 2),隨著酰氯中間體5b用量的增加,化合物6f的收率有一定的提高,均為62%(Table 1,Entry 9和Entry 10)。最終,選以三乙胺作縛酸劑,四氫呋喃作溶劑,化合物2與酰氯中間體5的投料摩爾比為1∶2,在冰浴條件下反應(yīng),順利地制備出目標(biāo)物6a～6i。

表1 反應(yīng)條件對化合物6f收率的影響

2.2 殺蟲活性

目標(biāo)化合物6a～6i對朱砂葉螨(Tetranychuscinnabarinus)、粘蟲(Orientalarmyworm)及蚜蟲(Aphismedicaginis)的初步殺蟲效果如表2所示。由表2可以看出,目標(biāo)物6a～6i在500 μg/mL濃度下,對粘蟲都有優(yōu)異的防治效果,其殺死率均為100%,與對照藥啶蟲丙醚的殺蟲效果(100%)相當(dāng);當(dāng)濃度降至100 μg/mL時,6a～6i均未表現(xiàn)出殺粘蟲活性。此外,化合物6a～6i在500 μg/mL濃度下對蚜蟲和朱砂葉螨均未呈現(xiàn)出殺蟲作用。這些初步殺蟲試驗數(shù)據(jù)表明,引入N-吡啶基吡唑基團后,化合物6a～6i具有較好的殺粘蟲效果,可作為針對粘蟲的農(nóng)藥先導(dǎo)骨架進一步衍生合成與生物活性研究。

表2 化合物6a～6i的殺蟲活性(死亡率,%) a

合成了9個新型含N-吡啶基吡唑骨架單元的吡唑肟衍生物(6a～6i),目標(biāo)物6a～6i的結(jié)構(gòu)采用1H NMR、13C NMR和元素分析進行了表征。初步的殺蟲活性數(shù)據(jù)表明,在濃度為500 μg/mL時,6a～6i對粘蟲均顯示出100%的防效,為今后進一步進行吡唑肟類化合物分子合成及殺蟲活性研究提供了參考。