曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環化反應

張家燕, 李文哲, 張曉梅

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學院大學,北京 100049)

并環吲哚啉及其衍生物存在于許多天然產物和生物活性雜環化合物中,具有廣泛的生物活性。如Chart 1所示,Physovenine具有抗膽堿和縮瞳活性,對潛在的阿爾茨海默癥有治療作用[1];Physostigmine具有抑制乙酰膽堿酯酶、抗老年癡呆、抗有機磷中毒、治療青光眼、肌肉無力等良好的生理活性[2],且現已上市應用于治療青光眼[3];Esermethole具有類嗎啡活性,是合成Physostigmine的前體化合物[3-5];Aspidospermidine具有興奮呼吸、抗菌等多種生物活性[6-7];化合物A是一種雙功能多卡霉素類似物,對過表達醛脫氫酶1和血管內皮生長因子受體2的癌細胞具有高細胞毒性[8];化合物B和化合物C對SK-OV3卵巢癌細胞株具有細胞毒性[9]。曲酸化合物[10]是一種重要的天然真菌代謝產物,在醬油、豆瓣醬和釀酒等制造過程中常?？梢詸z測到它的存在。其衍生物可抑制絡氨酸酶的合成,從而抑制黑色素的生成,達到美白功效，因此許多美白化妝品中均添加該成分[11]。同時,曲酸衍生物也可合成生物醫學上重要的天然產物及其衍生物[12-15]。曲酸衍生物的生物活性研究已經取得了一定的進展,但對其不對稱反應研究還鮮有報道。2009年,BODE課題組在氮雜卡賓作用下,利用曲酸和炔醛化合物合成了一系列官能團化的曲酸衍生物[16],改變炔醛的取代基,可實現3-位羥基參與的環化反應,合成含有α-吡喃酮骨架的目標產物,如Scheme 1所示。2012年和2014年,ZHANG等和REDDY等在不同硫脲催化劑作用下均實現了曲酸和硝基烯的不對稱Michael加成反應[17-18]。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Chart 3

2018年,QI等[19]以偶氮基團為導向,首次實現了萘環的親核芳香取代反應,通過調控吲哚取代基,合成了一系列軸手性芳基吲哚化合物和并環吲哚啉化合物。隨后,2-萘偶氮羧酸酯的研究受到了廣泛的關注,但其催化模式主要是手性磷酸及少部分金屬復合物和氮雜卡賓,其它催化模式還未見報道[20-21]。2020年,本課題組實現了首例手性雙功能方酰胺催化2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環化反應,以中等及以上收率和對映選擇性得到了目標產物[22]。于是,在該雙功能方酰胺催化體系下,本文探討了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環化反應,考察了催化劑、溶劑、溫度、濃度、取代基對該反應的影響,并對目標產物進行了一系列表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3、 DMSO-d6為溶劑, TMS為內標);Shimadzu型高效液相色譜儀; Bruker Q TOF型質譜儀;Büchi B-545 型熔點儀; Perkin-Elmer-341型自動旋光儀。

所用醚類溶劑、甲苯均用金屬鈉和二苯甲酮處理后蒸出,氯代溶劑與乙腈經氫化鈣干燥后蒸出,其余試劑除特別說明外均為國產市售分析純試劑。

1.2 合成

(1) 催化劑的篩選

反應的初步嘗試階段,以曲酸衍生物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a作為模板底物,在20 ℃下,以物質的量比為1 ∶1.2、 1 ∶0.1在氯仿中進行催化劑的篩選,如表1所示。首先篩選了環己二胺衍生的方酰胺催化劑3a～3f,反應收率均較差(收率25%～47%,對映選擇性61%～88%),但催化劑3a對反應的對映選擇性(ee)比較有利(表1,No.1～6)。隨后又篩選了金雞納堿衍生的方酰胺催化劑3g～3h,收率有所提高,但對映選擇性有所下降(表1, No.7～8)。因此,確定催化劑3a為最優催化劑。

表1 催化劑的篩選

(2) 其它條件的篩選

確定最優催化劑后,將曲酸化合物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a以投料比1 ∶1.2、 1 ∶ 0.1 于20 ℃下對溶劑進行了優化,如表2所示。醚類溶劑對該反應的對映選擇性較為有利,但收率卻不理想;乙酸乙酯和腈類作溶劑時,對映選擇性能夠保持,收率分別增加至52%、 76%;丙酮作溶劑對收率也有成效,但反應速率非常低(表2, No.1～7)。接下來著重篩選了醚、酯和腈類溶劑,二異丙醚作溶劑時,對映選擇性較高,但收率只有28%； 1,4-二氧六環和二甲醚作溶劑時,反應幾乎得不到目標產物(表2, No.8～10);酯類溶劑隨著鏈長增加,對映選擇性略有提升,但收率均有不同幅度的降低(表2, No.11～13);乙腈和丙腈作溶劑,在相同條件下反應2 d,丙腈的反應效果更好,收率增加到72%,對映選擇性也略有提升(表2, No.14～15)。因此,將丙腈暫定為最佳溶劑。降低溫度至0 ℃,雖然收率有所降低,但對映選擇性提高至97%(表2, No.16)。在0 ℃下,升高濃度至0.2 mol·L-1時,對映選擇性基本能夠保持,收率有所提升,確定0.2 mol·L-1為最佳反應濃度。但丙腈是一類管制試劑,不易購買,最后確定丁腈為最優溶劑(表2, No.17～18)。

表2 其它條件的篩選

1.3 化合物4的合成

于干燥的試管中依次加入曲酸衍生物1(0.1 mmol, 1 eq.)、 2-萘偶氮羧酸酯2(1.2 eq.)和催化劑3a(10 mol/mol),溶于0.5 mL丁腈中于0 ℃下反應。TLC監測反應,柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1～5/1,V/V)純化得目標化合物4。

2 結果與討論

2.1 底物普適性的考察

首先,考察不同取代的曲酸衍生物1對反應的影響,如Scheme 2所示,將硅醚取代基改變為氯取代時,收率和對映選擇性均有下降;當曲酸衍生物6-位為乙酰氧基取代時,收率明顯降低,但對映選擇性能夠保持(4ba～4ca)。當曲酸衍生物6-位無取代時,收率有所降低,但對映選擇性能夠保持(4da)。當6-位為甲氧基取代時,收率增加,但對映選擇性有所降低;當6-位為乙氧基時,收率和對映選擇性能夠保持(4ea～4fa)。當6-位為苯基或萘氧基取代時,收率都有不同幅度的降低,但均能以高對映選擇性得到目標化合物(4ga,4ja);若苯氧基連有取代基時,能觀察到同樣的現象(4ha～4ia)。將硅醚取代基換成硫醚時,收率基本能夠保持,但除了苯硫醚能以93%的對映選擇性得到產物外,其它對映選擇性均略有降低(4ka～4ma)。

Scheme 3

接著,探究了不同取代的2-萘偶氮羧酸酯對反應的影響。改變酯基取代基為甲酯、正丙酯、異丁酯、芐酯時,收率和對映選擇性基本能夠保持,酯基取代基的改變對反應影響較小(4ab～4ae)。當萘環的6-位連有吸電子或給電子基團時,均能以高對映選擇性得到目標化合物,但6-OMe基取代時收率明顯降低,可能是由于其溶解度較差導致(4af～4ag);當7-位連有吸電子基時,能以66%的收率和94%的對映選擇性合成目標產物4ah。

2.2 絕對構型的確定

為了確定產物的絕對構型,對產物4la進行了單晶培養(乙醇,室溫揮發),通過X-射線單晶衍射確定產物4la的絕對構型為(C11R, C12R),其它產物的構型以此類推。

2.3 化合物4的表征數據

在手性環己二胺衍生的方酰胺催化劑作用下,實現了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環化反應,以中等收率和高對映選擇性(最高96%)合成了一系列吲哚啉并吡喃酮化合物,并確定產物絕對構型為(C11R, C12R)。