偏頭痛緩解和并存對叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的影響分析

張利莎 尚小潔 劉宗瑞 韓 雪

河南省安陽市第三人民醫院神經內科 455000

叢集性頭痛(Cluster headache，CH)是一種罕見的原發性頭痛疾病，其特征是反復發作且極度嚴重的單側疼痛，并伴有同側顱骨自主神經功能特征[1-2]。CH疼痛通常持續數周的發作聚集在一起的趨勢，這與偏頭痛和任何其他原發性頭痛疾病不同。 在原發性頭痛(主要是偏頭痛)中，精神類共病很重要，因為它們可能對臨床病程、生活質量和頭痛的治療產生負面影響[3-4]。 先前的研究表明[5-6]，CH 患者可能會伴有精神類疾病，例如焦慮和抑郁。然而，焦慮和抑郁的風險是否因CH的狀態(活動性發作期與緩解期)而異，迄今為止尚未進行詳細調查。因此，本研究通過探討偏頭痛緩解和并存對叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的影響，為叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的早期診斷和早期治療提供一定的理論依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 采用前瞻性病例對照研究法，于2019年6月—2021年6月在我院神經內科招募86例符合國際頭痛疾病分類(ICHD-3)第三版的CH患者作為觀察組，伴有偏頭痛也根據ICHD-3確定。同時，選取招募同期在該院進行健康體檢的99例沒有CH者作為對照組，并根據年齡和性別進行匹配。 納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)精神正常，具有完全認知能力者；(3)愿意參加本次研究，且簽署知情同意書者。排除標準：(1)患有糖尿病、甲狀腺疾病、嚴重肥胖、嚴重肝腎疾病或惡性腫瘤病者；(2)曾有精神類疾病史者；(3)認知能力較差，不能完成問卷調查者。本研究方案獲得了安陽市第三人民醫院倫理委員會的批準。

1.2 評價指標 采用廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)和抑郁癥篩查量表(PHQ-9)評估受試者焦慮和抑郁情況。 GAD-7和PHQ-9的每一項都采用4分制測量，根據過去2 周內發生的情況對每個項目進行評分，每一項分值從0～3(0=從不，1=幾天，2=超過一半的時間，3=幾乎每天)， GAD-7和PHQ-9 的總分范圍分別為 0～21和0～27，分值越高表明焦慮和抑郁癥狀越嚴重。

1.3 試驗分組 為了全面分析偏頭痛緩解和并存對叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的影響，本研究將CH患者和對照組根據是否存在偏頭痛分為4組：CH伴偏頭痛組、CH不伴偏頭痛組、對照組伴偏頭痛和對照組不伴偏頭痛。其中，根據GAD-7 和 PHQ-9評分，將每組的患者分為三個焦慮和抑郁嚴重程度組[7]：無焦慮組(GAD-7 評分：0～4)、輕度焦慮組(GAD-7評分：5～9)和中重度焦慮組(GAD-7 評分：10～21)；無抑郁組(PHQ-9評分：0～4)、輕度抑郁組(PHQ-9評分：5～9)和中重度抑郁組(PHQ-9 評分：10～27)。鑒于 GAD-7和PHQ-9評估了過去2周內的焦慮和抑郁狀態，CH 患者在發作期結束后2周后進行緩解期的GAD-7和PHQ-9的評估，分析CH發作和緩解期之間 GAD-7 和 PHQ-9分數的變化情況。

2 結果

2.1 研究對象基線特征 分析CH 患者和對照組之間的基線特征，可見CH 患者和對照組在年齡、性別方面無顯著性差異(P>0.05),但GAD-7評分、焦慮狀態、PHQ-9評分、抑郁狀態差異有統計學意義(P<0.05)。在CH患者中，焦慮和抑郁的患病率分別為69.77%(60/86)和61.63%(53/86)。 CH患者中重度焦慮的比例是對照組的4倍多(40.70%VS 10.10%)，CH患者中重度抑郁的比例是對照組的3倍多(41.86% VS 12.12%)。相對于沒有偏頭痛的CH組和兩個對照組(有和沒有偏頭痛)，CH伴有偏頭痛組的中重度焦慮和抑郁的患病率最高，均為51.4%。 見表1。

表1 叢集性頭痛患者與對照組的基線特征

2.2 叢集性頭痛并存偏頭痛與焦慮的關聯性分析 在單變量分析中，與對照組相比，CH 患者明顯更有可能發生中重度焦慮，那些同時存在 CH 和偏頭痛的患者發生中重度焦慮風險性最高(OR=32.53，95%CI=6.73～157.12)。在多變量分析中，在調整潛在協變量后，CH 的存在和中重度焦慮之間的關聯仍然顯著(P<0.05)。 此外，在多變量調整后，對照組與偏頭痛組、CH 無偏頭痛組和 CH 偏頭痛組與中重度焦慮之間的關聯仍然存在(P<0.05)。 CH 偏頭痛組與中重度焦慮的關聯性最強(aOR=32.53，95%CI=6.63～159.64)。見表2。

表2 叢集性頭痛并存偏頭痛與焦慮的相關性

2.3 叢集性頭痛并存偏頭痛與抑郁癥的關系 在單變量分析中，CH的存在與中重度抑郁癥顯著相關(P<0.05)。 伴有偏頭痛的CH組發生中重度抑郁癥的風險性最高(OR=16.47，95%CI=4.23～64.06)。在多變量分析中，在調整潛在協變量后，CH 的存在與中重度抑郁癥具有顯著關聯性(P<0.05)。 以無偏頭痛的對照組為參照，CH 伴偏頭痛的患者發生中重度抑郁的風險最高(aOR=16.88，95%CI=4.16～68.38)。見表3。

表3 叢集性頭痛并存偏頭痛與抑郁癥的相關性

2.4 叢集性頭痛發作期與緩解期焦慮和抑郁的變化情況 按照預定的排除標準，最終在緩解期分析了52例符合條件的 CH 患者的數據(圖 1)。 52例患者在叢集性頭痛發作期和緩解期之間的中位隨訪時間為 87.5d(四分位距：42～131d)。其中， GAD-7和PHQ-9的平均評分從CH發作期到緩解期之間顯著降低(分別為：從6.8±5.6降至1.6±2.8，t=6.982，P<0.001；從6.1±5.0降至1.8±2.4，t=10.356，P<0.001)。在緩解期，中重度焦慮和抑郁的患病率顯著下降(分別為：從32.7%降至3.8%，χ2=9.326，P<0.001；從19.2%降至1.9%，χ2=10.536，P<0.001)。見圖1。

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3 討論

目前，雖然國際上已經研究證實了CH患者發生焦慮和抑郁風險的幾種原因[8-10]，包括神經影像學發現顯示了疼痛矩陣和抑郁處理的共享解剖學基礎；在下丘腦功能障礙和時間生物學方面，已經觀察到 CH 和抑郁癥之間的相似性；在CH發作前和發作后階段報告了常見的情緒變化。 但是，迄今為止，CH緩解期焦慮和抑郁改善的可能機制尚未在文獻中明確闡述。此外，據報道[11-13]，有10.0%～16.7%的CH患者伴有偏頭痛。鑒于偏頭痛與精神共病之間的聯系已得到公認，并存的偏頭痛可能獨立影響CH患者的焦慮和抑郁風險，但是目前鮮有關于這方面的報道。鑒于此，本研究評估了CH與焦慮和抑郁并存的偏頭痛之間的關聯性，以及CH發作期和緩解期對焦慮和抑郁發生的影響。結果顯示，與對照組相比，在包括并存偏頭痛在內的多變量調整后，CH患者更容易出現焦慮和抑郁，患有偏頭痛的 CH 患者出現中重度焦慮和抑郁的風險最高。在CH發作后的緩解期，GAD-7 和 PHQ-9 評分較發作期顯著降低，表明在CH緩解期，患者的焦慮和抑郁癥狀有所改善。幾項早期研究表明[14-16]：在CH患者中并發精神障礙性疾病的患病率較高，其中焦慮和抑郁的估計患病率分別為11.8%～75.7%和6.3%～43.0%。還有文獻報道[17]：在沒有精神疾病史的CH患者中，患抑郁癥的風險是健康對照組的5.6 倍。 同樣，Burish MJ等[3]研究也發現CH患者比未患CH者出現焦慮和抑郁的比率分別高出4.3和3.2倍。上述結果與本研究發現一致，可以證實CH患者發生焦慮和抑郁等精神類疾病的風險明顯增加的觀點。

此外，在本研究中值得注意的是，與沒有偏頭痛的CH組相比，有偏頭痛的CH組出現中重度焦慮和抑郁的概率高出3～4倍，這表明偏頭痛和CH并發焦慮和抑郁之間的雙向關系可能會進一步增加 CH 患者在叢集性頭痛發作期間出現焦慮和抑郁的風險。 鑒于 CH 的臨床特征性質，與叢集性頭痛癥狀相比較，在活躍的叢集發作期 CH 患者的偏頭痛癥狀通常不受臨床醫生關注和重視。在這種情況下，本研究結果意味著臨床醫生不應低估并存偏頭痛在 CH 綜合治療中對預防并發焦慮和抑郁等精神類的重要性。

盡管在活躍的叢集性頭痛發作期間CH患者焦慮和抑郁之間存在很強的關聯性，但在進一步分析中，發現在CH緩解期時患者焦慮和抑郁癥狀顯著改善，這表明CH的周期性特征也適用于CH患者并發的焦慮和抑郁等精神類疾病，以前國內的研究鮮有關于這方面的報道。國外Josef F[18]的一項研究發現活躍的叢集性頭痛發作與患者抑郁癥之間存在很強的關聯性與本研究結論基本相符。但是，有文獻報道[19]：急性 CH 發作期間 ECH 患者的焦慮和抑郁患者比例高于ECH患者，這與本研究的結論相悖。還有Koverech A等[20]通過對 ECH患者在活動期和緩解期之間的焦慮和抑郁水平進行了橫斷面比較，結果發現無論CH狀態如何，焦慮和抑郁的水平都相似。上述結論與本研究結果存在有差異性，分析其原因，首先，可能與選擇的研究對象不同，以及所采用的焦慮和抑郁評價量表不同有一定的關系；其次，上述2篇文獻采用的均為回顧性分析，而本文采用的是前瞻性研究，即研究結果來自對焦慮和抑郁的時間變化的前瞻性觀察，對患者焦慮和抑郁的評價可能更具有客觀性和準確性。

本研究也存在以下幾方面的局限性。首先，由于CH 患者中并存的偏頭痛數量較少，與一般人群的偏頭痛患病率相似，因此，當前研究的結果需要通過額外的基于大樣本量對本研究結論進一步的驗證。其次，用于評估CH發作期和緩解之間焦慮和抑郁變化的中位隨訪時間間隔約為 3 個月，但是，在實際臨床中，部分患者的緩解期持續時間從幾個月到幾年不等，會導致研究結果出現選擇性偏倚。最后，用于評估 CH 與焦慮和抑郁關聯的多變量調整邏輯回歸分析沒有針對未測量的潛在混雜因素進行調整，例如社會經濟地位、教育水平、睡眠障礙以及糖尿病等慢性類疾病的影響。 上述局限性還需要進一步的研究來補充和完善，以更好地驗證 CH與并存的偏頭痛、焦慮和抑郁之間的特定關聯性。