依托咪酯誘發老年患者腦電爆發抑制的靶濃度及對術后譫妄的影響*

盧梅麗 林全陽 王綺琪 王澤林 王國立

1 廈門大學附屬心血管病醫院麻醉科,福建省廈門市 361004； 2 廈門大學附屬中山醫院麻醉科

腦電爆發抑制(BS)是一種低電壓“抑制”與高電壓“爆發性”交替出現的腦電圖(EEG)模式,通常與各種病因的大腦低階狀態有關，已知大多數靜脈GABA受體麻醉藥物會導致腦氧攝取率顯著降低而誘發BS[1]。許多研究表明BS與術后譫妄(POD)有密切關系[2-3]。因此明確麻醉藥誘發BS的濃度有助于臨床的應用。依托咪酯是一種常用的短效靜脈麻醉藥，由于對心血管系統、呼吸系統抑制輕而常用于老年患者的麻醉。POD是老年手術患者發病率較高的并發癥[4]。依托咪酯誘發BS的靶濃度報道較少，BS對老年手術患者POD的影響存有爭議，因此本研究擬確定依托咪酯誘發老年患者BS所需的血漿靶濃度，探究BS對老年手術患者POD的影響，以供臨床和研究參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門大學附屬中山醫院擇期行全身麻醉的老年手術患者90例,性別不限，年齡>65歲，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，體重指數<30，其中男41例、女49例，采用隨機數字表法分為爆發抑制組(BS組)和對照組(C組)，每組45例。排除可能導致腦電活動異常的影響因素，包括術前有精神疾病史、腦電圖異常、腦梗病史、服用抗癲癇、抗精神病藥；酗酒；水電解質、酸堿平衡代謝紊亂；低氧血癥、二氧化碳潴留。無依托咪酯等研究藥物過敏史。兩組患者在性別比例、年齡、ASA分級、BMI、手術時長方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院倫理委員會批準,并與患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組手術患者一般資料比較

1.2 方法 患者均不使用術前藥。入室后建立上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液8～10ml/(kg·h)，連續監測無創BP、HR、ECG和SpO2。按說明書將一次性腦電傳感器電極粘貼于患者額部，連接BIS Vista監測儀(Covidien公司，美國)監測BIS和BS,測量電阻符合監測要求(<5kΩ)，和各種電磁干擾源保持安全距離，保持手術室安靜，維持患者正常體溫。面罩吸入純氧后靜脈誘導：啟動TCI-Ⅲ型注射泵(廣西威利方舟科技有限公司)靶控輸注依托咪酯(批號：YT200312，江蘇恩華藥業)，藥代動力學為Arden模型，初始血漿靶濃度設置為0.7μg/ml，待BIS值<50后依次給予舒芬太尼(批號：2120301，湖北宜昌人福藥業股份有限公司)0.3μg/kg、羅庫溴銨(批號：146200503，華北制藥股份有限公司)0.6mg/kg后行氣管插管，控制呼吸，維持呼氣末二氧化碳分壓35～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。誘導插管后，BS組依托咪酯血漿靶濃度提高到1.4μg/ml，并以0.1μg/ml為劑量梯度逐漸增加，每一靶濃度維持10min，直至出現BS(發生BS標準：BSR>10%，持續時間>1min[5])，記錄此時的效應部位濃度，維持BS狀態30min；C 組按常規依托咪酯靶濃度0.7μg/ml誘導和麻醉維持。在實驗過程中，HR<45次/min時靜脈注射阿托品0.5mg，MAP降低幅度超過基礎值30%時加快補液、靜脈注射麻黃堿10mg；HR>100次/min時靜脈注射艾司洛爾10mg，MAP升高幅度超過基礎值30%時靜脈注射烏拉地爾15mg，必要時可重復。

1.3 POD的評估 術后第1、2、3、7天由同一組麻醉醫生和麻醉護士根據修訂的譫妄評估量表[6]共同評估，評估內容包含疾病發作、定向能力、注意力集中、記憶力、精神狀態、意識水平以及睡眠情況等，19 分以下為不存在譫妄，20～22分為可能存在譫妄， 22分以上為發生譫妄。

2 結果

2.1 依托咪酯靶濃度確定 靶控輸注依托咪酯誘發老年患者BS所需的血漿靶濃度平均為(1.518±0.076)μg/ml，95%可信區間為(1.49～1.54)μg/ml，靶濃度和BS的Probit回歸擬合方程：Probit(P)=-19.256+12.836×濃度,擬合優度檢測χ2=0.004(P=1.000)，見圖1。

圖1 爆發抑制概率與依托咪酯血漿靶濃度關系

2.2 BS組和對照組POD發生率比較 BS組患者術后第1、2天譫妄發生率明顯高于C 組，兩組差異有統計學意義(P<0.05)；術后第7天兩組的POD發生率差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 BS組和對照組手術患者POD 發生率比較[n(%)]

3 討論

爆發抑制(BS)是一種特殊的腦電圖模式，從生理上講，BS發生在大腦代謝活動嚴重減少的情況下；神經學上，BS與深度無反應性和無喚醒性狀態(昏迷)相關,通常與缺氧、藥物中毒、體溫過低、兒童腦病、深麻醉等病因有關。BS雖然與直接傷害無關，但在大多數情況下，它也有可能反映出一定的深度麻醉，有報道BS具有腦保護作用[7]，但也有報道BS與POD有關[2-3]，因此明確麻醉藥誘發BS的濃度有助于臨床和研究的參考。在臨床上除了用腦電圖(EEG)監測BS，更多的是用爆發抑制比(BSR)來監測BS的發生率。隨著麻醉深度的加深，BSR出現并逐漸升高，BSR越高，爆發抑制的發生率越高。既往研究主要是使用丙泊酚來誘發爆發抑制[8]，本實驗研究對象為老年人，丙泊酚對老年患者循環影響很大，而依托咪酯對循環和呼吸功能影響較小，特別適用于老年患者麻醉。 依托咪酯麻醉誘導的適宜靶濃度為0.7μg/ml[9]。我們在預實驗時發現起始血漿靶濃度設置在0.7g/ml時難以到達爆發抑制所需的麻醉深度，逐漸上調到1.0g/ml時才出現爆發抑制，花費時間較長，以1.4μg/ml的血漿靶濃度麻醉誘導能較快地誘發出BS,因此本文誘導時設定的血漿靶濃度從1.4μg/ml開始，結果顯示依托咪酯誘發老年患者BS所需的血漿靶濃度為(1.518±0.076)μg/ml，因此對于老年患者靶控輸注依托咪酯時將其靶濃度設置為1.5μg/ml，可以較快地誘發腦電爆發抑制模式。以往相關的臨床研究多采用分次的靜脈推注或持續的靜脈泵注等給藥模式，測得的也多是半數有效劑量(ED50)。如陳會敏等[10]采用序貫法對非顱內疾病患者進行試驗時，測得依托咪酯誘發非顱內疾病患者腦電BS的ED50為0.70mg/kg。TCI 系統給藥由于有諸多的優勢在臨床上應用越來越廣泛，我們的研究結果適用于使用這個輸注系統的麻醉方式。相對于ED50，預設靶濃度值對臨床應用來說更直觀簡單，也更有意義。

POD是手術麻醉后常見的中樞神經系統并發癥，伴有明顯的認知、注意力、睡眠覺醒周期的損害。根據手術類型的不同，其發生率在10%～70%[11]。這種與腦功能紊亂相關的術后并發癥好發于老年患者。研究發現通過減少EEG爆發抑制的干預措施可以減少POD 的發生[2]。另有研究：EEG爆發抑制的長時間存在可能反映了潛在的神經系統脆弱性，表明患者術后譫妄的原有風險較高[3]。這些研究表明BS與POD有密切關系，但是也有不同意見，Troy等[12]應用腦電圖指導的麻醉減輕老年綜合(ENGAGES)實驗表明EEG指導的麻醉方案雖然可以降低術中爆發抑制的發生率，但并未減少老年手術患者POD的發生率。本實驗BS組患者術后第1、2天譫妄發生率明顯高于C 組，說明BS能引起短期的術后神經認知功能下降,進一步證實BS與老年手術患者POD的發生有密切的相關；術后第7天兩組的POD發生率差異無統計學意義，從另一面說明BS引起的術后神經認知功能障礙是短暫的，能在短期內恢復。BS對老年人術后認知功能的長期影響以及是否具有腦保護功能需要進一步的研究。

綜上所述，對于老年患者靶控輸注依托咪酯時將其血漿靶濃度設置為1.5μg/ml，可較快誘發腦電爆發抑制模式，BS會短暫的增加老年手術患者POD的發生率，在臨床麻醉中應給予注意。