聯合用藥醫保準入評估模式研究

王宏宇 丁錦希,2 李 偉,2 吳玲君,2

（1中國藥科大學國際醫藥商學院 南京 211198；2中國藥科大學醫藥市場準入政策研究中心 南京 211198）

1 準入需求

1.1 應用領域

聯合用藥（combination therapy），指將兩個及以上單獨給藥的藥品聯合為單一療法治療疾病。由于許多疾病的發生與復雜的分子通路相關[1]，聯合用藥可通過多機制或多靶點治療疾病，具有顯著的療效優勢，已成為代謝性疾病、心血管疾病、感染性疾病、癌癥等多個領域的常用治療模式[2]。

在臨床實踐中，采用聯合用藥通常達到如下治療目的：其一，增強療效[3]。如將鉑類化療與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑聯用于乳腺癌治療，二者均可單藥使用，聯合使用時則能增強腫瘤殺傷力[3]。其二，對抗耐藥性。如將帕妥珠單抗與曲妥珠單抗（HER2抑制劑）聯合使用，可克服后者的耐藥機制[4]。其三，減輕不良反應。一方面，方案中的一種藥物可能直接拮抗另一種藥物導致的毒性作用；另一方面，聯合用藥帶來的療效提高允許降低各藥給藥劑量，也能減輕不良反應的影響[5]，如將鹽酸貝那普利與氨氯地平聯合使用，可顯著降低后者導致的副作用[6]。

由于聯合用藥能顯著彌補單藥不足，且往往在已有藥品基礎上進行研究，加快了新治療模式開發的速度和成功率[7]，成為治療復雜疾病的開發方向。

以癌癥領域為例，2021年國家藥監局藥審中心發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》[8]指出，“積極探索不同形式的聯合用藥方案，是抗腫瘤藥物研發的必然方向。” 據統計，在歐洲主要癌癥藥物市場中，聯合用藥占所有治療類型的38.4%[9]。截至2020年11月，美國臨床試驗數據庫（clinicaltrials.gov）中登記的腫瘤聯合試驗共計超過5000項[10]。

1.2 準入需求

遴選“臨床必需，安全有效，價格合理”治療藥物納入醫保目錄，是國家醫保目錄調整機制的基本原則。以組成藥品是否準入醫保為分類標準，聯合用藥一般可分為“新準入藥品+新準入藥品”和“新準入藥品+目錄內藥品”兩大類。2021版醫保目錄協議期內談判藥品部分涉及二十余種聯合用藥方案①根據2021版醫保目錄，若聯用方案的組成藥品無一屬于協議期內談判藥品部分，則未計入。，根據方案準入當年情況統計，“新準入藥品+新準入藥品” 4種，“新準入藥品+目錄內藥品”18種。

筆者根據國家藥品監督管理局信息的統計，從2020年12月至2022年2月，目錄外有10個新上市的聯合用藥方案具有準入需求（見表1）。

表1 2022年聯合用藥方案醫保準入需求統計

以聯合用藥方案為評估單元，通過評估給出該聯用方案的支付意愿[11]，是全球醫保準入評估的發展大趨勢。我國醫保管理亦經歷了從單藥評估向聯合用藥方案整體評估的發展歷程②我國起初僅對單藥進行評估。如2018年抗癌藥專項談判中準入醫保的枸櫞酸伊沙佐米，采取單獨準入評估談判，未解決與來那度胺聯合使用的高預算影響，因此規定二者聯用時，僅能支付其中一種。。但聯合用藥準入評估是新事物，醫保管理實踐中還存在不少難題與挑戰。尤其是聯合用藥臨床價值的精準測量，以及聯合方案中各單藥的價格如何分配問題，尚需要我們深入研究與探討。

2 聯用方案價值如何體現

聯合用藥常常難以證明其增量價值，在高昂成本下更難達成“物有所值”[12]。在成本效益評估中，通常在醫保支付方視角下，以質量調整生命年（QALY）衡量產出，并測量與醫療相關的各類成本，但很少關注間接效益或間接成本。聯合用藥直接成本的增加，導致延長生存期這一“好處”反而成為使方案難具經濟性的原因之一[13]。

上述情況，在 “新準入藥品+目錄內藥品”的聯用方案中尤為顯著。假設A藥已準入某適應癥，隨后B藥擬申請與A藥聯合用于該適應癥。若A藥準入時成本已達到閾值上限，當B與A聯合使用時，由于生存時間的延長也導致了用藥時間的增加，總成本將超出閾值。若閾值與A藥成本均不變，擬準入藥品價格只能≤0才可能使該方案具有成本效益。可見，在目錄內藥品價格和閾值固定的情況下，聯合方案較單藥更難具有經濟性。

以“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽”聯用方案為例+此前，曲妥珠單抗與多西他賽聯用于乳腺癌治療已獲醫保準入，隨后帕妥珠單抗擬申請與上述方案聯用。但由于曲妥珠單抗準入時價格已較高，因此三藥聯用方案即使被證明能顯著延長HER2陽性轉移性乳腺癌患者生存期，也曾在英國[14]、澳大利亞[15]等多個國家評估中因超出閾值而準入困難。

可見，經濟性是制約聯用方案進醫保的瓶頸問題。一方面可從優化臨床設計，如改變給藥方案、精準控制停藥時間等進一步控制治療成本。另一方面從醫保評審角度而言，則需要考慮優化評估模式，以充分體現聯用方案的臨床價值。

2.1 參照藥物選擇

建議優化參照藥物選擇，優選臨床地位更相似的聯用方案而非單藥為準入參照方案。聯合用藥評估是一個方案的整體評估，選用單藥為參照藥物，往往由于與聯合用藥方案臨床地位差異大，無法充分體現聯用方案的臨床綜合價值，而易導致方案無法獲得報銷。如治療黑色素瘤的“伊匹木單抗+納武利尤單抗”聯用方案在澳大利亞準入時，三年間共先后提交了三次準入申請，每次均以納武利尤單抗單藥為參照藥物[16]。該方案在數次評估中都難以確定其經濟性，最終大幅降價才獲得準入。

而聯用方案之間的臨床地位更相似，且其他維度未被測量的價值可能適當抵消，在準入評估時更具公平性。筆者建議在同適應癥前提下，可優先選擇組成藥品機制相近的聯用方案為參照，關注擬準入聯用方案相較于目錄內可替代方案的增量臨床獲益，充分反映臨床價值。

以“卡非佐米+地塞米松”在蘇格蘭的準入為例[17]。該聯用方案用于成人多發性骨髓瘤患者二線治療，其中卡非佐米為新上市的蛋白酶體抑制劑。評審中指定的參照方案為另一種已準入的蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和地塞米松的聯用方案，與之相比本方案具有成本效益，從而成功準入。

2.2 增加評估維度

建議增加新藥價值評判維度，納入傳統評估體系未捕捉的價值。傳統的價值評估僅從經濟學上衡量投入的凈成本和QALY產出，社會價值很少被測量，因此評估決策可能并不反映實際社會優先事項，不能體現公平性和社會福利價值等[18]。國際藥物經濟學和結果研究學會(ISPOR) 于 2018年發布的特別工作組報告中，倡導探索用新的價值元素來優化傳統評估[19]。報告共提出了12個價值要素，其中疾病嚴重程度、希望價值、依從性改善因素、保險價值、減少傳染風險等價值在現有的評估方法中難以體現。

建議在評估框架中加入更廣泛的價值概念，并對聯合用藥進行更廣泛的經濟分析，進一步將其他維度價值納入考量。有研究顯示[20]，成本效益較低的治療可能具有更多的“更廣泛價值元素”，在價值評估中引入所有相關的價值要素將能激勵創新并優化開發資源的分配。

以抗生素評估為例，抗生素聯合方案在減少感染和對抗微生物耐藥方面具有單藥無法比擬的優勢[21]，但這些外部性價值難以被傳統成本效益評估測量[22]，因此抗生素聯用方案的支付意愿往往偏低。醫保評審中應逐步采納新的抗生素評估框架，重視社會層面影響，測量干預措施減少傳染風險的價值和多樣化選擇價值等[23]。

2.3 設計差異化閾值

建議我國探索閾值調整機制，對臨床療效有重大突破的聯合用藥給予差異化閾值。一項針對乳腺癌患者聯合治療的研究顯示，無論臨床價值和藥品價格如何，幾乎所有選定的新聯合療法都很少或根本沒有機會達到成本效益的門檻[24]。有研究指出，支付方不愿提高聯合用藥的支付意愿是腫瘤聯合方案難以獲得報銷的主要原因[18]。

為鼓勵新藥開發和保證必要的治療可及，建議參考域外經驗，根據疾病嚴重程度、治療領域、療效增量、社會價值等因素靈活調整成本效益閾值，如瑞典和英國[25]等。英國評審機構國家衛生與臨床優化研究院（NICE）對于符合標準的生命終末期治療（Life-extending treatment at the end of life），可給予額外的QALY權重（最大系數為1.7），相當于將成本效益閾值最多提高1.7倍[26]。

以曲美替尼聯合達拉非尼方案在英國的準入為例[27]，該方案用于不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。NICE考慮到該癥生存期短，且該方案能顯著改善患者狀況，符合終末期治療標準。給予額外的QALY權重后，該方案成本效益在可接受范圍內，于2016年成功準入。

3 單藥價格如何分配

聯合用藥評估時以聯用方案為評估單位，因此測算價格為方案總價。得出總價后，如何分配方案中的單個藥品價格？尤其我國在醫保準入談判、產品招標和采購中都按單藥模式處理，同時還需考慮藥品有單藥使用場景。因此合理分配確定聯合方案的單藥價格，將成為聯合用藥準入醫保管理的關鍵問題。

然而，聯合用藥價格分配機制是一個非常困難的問題。尤其是各單藥若分屬不同企業，其復雜性將進一步增加。當聯用方案中的新準入藥品和目錄內藥品分屬不同企業時，方案中的目錄內藥品企業出于自身利益可能不愿降低價格，而僅調整新藥價格又難以使總方案具有成本效益，這極大限制了新藥準入，阻礙患者獲得更有效的治療方案。為此，筆者以聯用方案中的單藥是否屬于同一企業，以及聯合用藥組合形式為兩級分類標準，設計聯合用藥的單藥價格分配機制（見圖1），并輔以案例說明。

圖1 聯合用藥價格分配機制的兩級分類管理法

3.1 單藥屬于同一企業

3.1.1 新準入藥品+新準入藥品。當聯用方案中藥品均屬同一企業時，溝通成本低，由企業自行擬定各藥價格，使總價在可接受范圍內即可。

以“恩考芬尼（Encorafenib）+比米替尼（Binimetinib）”聯用方案在英國NICE評估為例[28]。兩組成藥品在歐洲的商業權利均屬Pierre Fabre公司，聯合用于不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。該聯用方案評審文件于2019年發布，各藥價格均由公司自行擬定，折日費用分別為200英鎊和160英鎊。NICE基于方案的總成本，認為本方案相較于參照方案具有成本效益，推薦準入。

3.1.2 新準入藥品+目錄內藥品。若新準入藥品與目錄內藥品聯用，且屬于同一企業，則企業可通過主動調降或免費、折價提供目錄內藥品的方法，給新準入產品創造更多價格空間。

以“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗”聯用方案在我國醫保準入為例。二者均為羅氏制藥產品，曲妥珠單抗較早上市，于2017年單藥談判準入。2019年，帕妥珠單抗申請準入醫保，與曲妥珠單抗聯用于治療HER2陽性早期乳腺癌。曲妥珠單抗在續約時大幅降價，為帕妥珠單抗成功準入騰出了價格空間。

3.2 單藥屬于不同企業

3.2.1 新準入藥品+新準入藥品。在不同企業的“新準入藥品+新準入藥品”情形下，各方都追求利益最大化，很難就價格問題達成一致。如何為兩企業產品分配價格較為復雜，需進一步測算聯用方案內藥品價格，實現合理分配。

價格測算最理想情況是基于“多少價值對應多少價格”的原則，根據藥品對聯用方案產生的健康結果的邊際貢獻，將聯用方案價值歸因于方案內的每個藥品，據此分配價格，這樣的方法稱為價值歸因（Value Attribution）[13]。

價值歸因法的關鍵機制為，識別方案內各藥品的治療貢獻。實施價值歸因需全面獲得各藥品單藥治療數據（可量化為效益），借助單藥的臨床獲益進行價值分配。同時還應假設市場力量均衡，即各單藥企業擁有同等定價權。測算中根據各單藥及聯合用藥治療增量QALY（QALY）進行價值分配。

假設藥物A與藥物B既可單藥使用也可聯合用藥治療某一疾病，治療數據已知（見表2）。根據各單藥及聯合用藥治療增量QALY（ΔQALY）進行價值分配，設定閾值λ為70000元/QALY。價格測算公式為：

表2 藥物A、藥物B單藥及其聯合用藥△QALY

其中，PA為測算得到的A藥品價格，QALY（A）為A單藥使用 的 增 量QALY，QALY（B）為B單藥使用的增量QALY，QALY（A+B）為A與B聯合使用的增量QALY，λ為設定的ICER閾值。

價值歸因法其適用前提是，擁有完備的臨床獲益數據，且各企業同意接受理性價格分配機制，兩者缺一不可。否則，可考慮適用各自選擇參照藥物的分別獨立測算③日本準入評審中曾采用該方法，如“恩考芬尼（Encorafenib）+ 比米替尼（Binimetinib）”聯用方案的準入（參見厚生勞動省發布的《新醫藥品一覽表（平成31年2月26日收載）》）。。其優勢在于規避價格分配問題，但劣勢也很明顯，分開獨立評估可能無法將聯合用藥的協同效應所帶來的增量效用納入價格測算中。

3.2.2 新準入藥品+目錄內藥品。經統計，來自不同企業的“新準入藥品+目錄內藥品”聯用方案，是2021年醫保談判目錄中占比最多情景（18/22）。此時，新準入藥品價格應為測算出的方案總價減去目錄內藥品價格。

由于目錄內藥品價格相對固定，為提高新準入產品的價格，企業可選擇價格更低的集采品種作為聯用的目錄內藥品，也可采取主動購買后折價或免費提供目錄內藥品的方法，從而提高新準入藥品價格。

以“達諾瑞韋鈉片+利托納韋+利巴韋林”聯合用于治療丙型肝炎為例。達諾瑞韋鈉片為新上市獨家藥品，其聯用藥品利托納韋和利巴韋林均為目錄內非獨家藥品。該藥于2021年成功準入醫保，并明確在協議有效期內，談判企業需免費向患者提供相應劑量的利托納韋和利巴韋林。

4 總結與討論

由于突出的臨床優勢，聯合用藥已成為治療復雜疾病的常用臨床選擇。針對聯合用藥醫保準入，我國正逐步與國際接軌，以聯合用藥方案為評估單元。但仍需解決醫保評審中難以精準測量聯合用藥價值，及難以進行價格分配的問題。

在價值測量方面，歷經幾輪目錄調整實踐，我國醫保目錄調整評審機制日趨成熟。2021年，國家醫保部門已將參照藥物選擇范圍由藥品擴展至治療方案。建議聯合用藥優先選擇組成相似的聯用方案作為參照方案，在臨床地位及成本更相似的條件下公平地進行經濟性評估。與此同時，當前評審中已對臨床價值突出、罕見病用藥、兒童用藥等藥品的測算閾值有所調整，但未形成系統的閾值調整規則。建議對不同類別的藥物明確閾值的調整標準，遵循價值導向、增加患者獲得治療的機會，對臨床獲益顯著的聯合用藥方案適當提高閾值。

在價格分配方面，基于現行醫保目錄管理現狀，在以聯用方案為單位評估后，還需進一步分割各單藥價格。實踐中，談判底價和招標采購掛網價仍以單藥形式呈現。為了與現行談判和采購方式接軌，建議在測算規則中增加聯用方案的單藥價格分配流程，按照組成藥品“是否屬于同一企業”和“是否已準入醫保”進行兩級分類，對不同情景下的價格分配提出操作規范。