阿法骨化醇在初發類風濕關節炎治療中的療效觀察

鄧琳 周金軍 儲欣宇

（1. 東臺市人民醫院風濕免疫科，江蘇 東臺 224200；2. 東臺市人民醫院骨科，江蘇 東臺 224200）

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病，是風濕免疫科的一種常見病[1]。主要好發于中年女性，可表現為多關節對稱性腫脹、疼痛[2]。通常患者在急性發病期，可出現受累關節的紅腫以及壓痛、晨僵等癥狀，也會伴有活動受限。RA通常好發于雙側手、腕關節、手指關節以及肘關節、肩關節、膝關節等。RA 不僅可表現為關節損害，也可出現關節外多系統、多器官受累的表現，比如可以出現類風濕結節、周圍神經病變、腕管綜合征或者血液系統受累，出現貧血、血小板減少，也可以導致心臟受累以及肺部受累，出現肺間質病變等[2]。

目前關于RA 病因尚不明確，一般認為是遺傳因素與環境因素相互作用導致內在的免疫系統紊亂[1]。但該病嚴重危害患者的關節功能，致殘率高，嚴重影響患者的生活質量，因此，臨床對RA的治療一直是研究和關注的熱點。研究發現，維生素D 可能在RA 的免疫學發病機制中發揮著重要作用，維生素D 缺乏和肌肉骨骼疼痛之間的聯系已經被證明，且補充維生素D 有改善，有學者研究發現[1]，在常規治療的基礎上聯合阿法骨化醇治療，能有效改善RA 患者25 羥維生素D 水平，但目前相關報道較少。為此，本研究予以阿法骨化醇聯合來氟米特及甲氨蝶呤治療初發類風濕關節炎并觀察其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取東臺市人民醫院風濕免疫科2019年6 月至2021 年6 月門診及病房初發85 例類風濕關節炎患者。將患者隨機分為對照組（n=40）和治療組（n=45）。對照組：男性9 例，女性36 例， 平均年齡59.2±12.6 歲，平均病程6.7±2.4 m。治療組：男性7 例，女性33 例，平均年齡62.9±13.3歲，平均病程6.9±2.5 m。兩組性別、年齡、病程無顯著差異（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，批準號：2019-03-15。

納入標準：患者均符合美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟2009 年RA 分類標準[3]。排除標準：心、腦、肝、腎、血液系統損害；合并其他結締組織病；影響維生素D 或鈣吸收的疾病，如甲狀腺、甲狀旁腺及消化系統疾病。

1.2 方法

對照組采用來氟米特（福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字H20050175）20 mg·d-1及甲氨蝶呤（上海信誼聯合醫藥藥材有限公司，國藥準字H31020644）7.5 mg qw 口服。連續治療6 m。治療組在對照組基礎上，阿法骨化醇輔助治療。其中來氟米特與甲氨蝶呤的用法用量同于對照組，阿法骨化醇1 d 計量（南通華山制藥公司，國藥準字H20000065）0.5 μg。連續治療6 m。

1.3 觀察指標

25 羥維生素D 水平：治療前及治療6 月后采用雅培公司提供的 25-羥基維生素D 測定試劑盒，化學發光微粒子免疫檢測法檢測血清 25-羥維生素D，以上檢驗均嚴格按照說明書操作。

血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板計數變化情況：治療前及治療6 m 后，采用自動血沉儀測定ESR 水平；離心取上清液，采用散射比濁法檢測血清CRP 水平。血細胞分析儀及配套試劑檢測血小板計數 。

類風濕因子（Rheumatoid factor，RF）、抗環瓜氨酸（Cyclic citrullinated peptid，CCP）抗體：治療前及治療6 m 后，采集血液標本進行離心，分離血清后分別采取CCP 抗體和RF 檢測。其中抗CCP 抗體采用電化學發光法實施檢測，而RF則采取免疫比濁法進行檢測。

28 處類風濕關節炎患者病情評價（Disease Activity Score28，DAS28）評分 按入院查體，包括壓痛關節數（檢查雙側掌指關節、近端指間關節、腕關節、肘關節、肩關節及膝關節共 28 個關節，得出關節觸痛數）、腫脹關節數（檢査上述28 個關節腫脹與否，得出腫脹關節數）、ESR 等。DAS28-ESR＞5.1，提示高度活動，DAS28-ESR 3.2-5.1 中度活動，DAS28-ESR 2.6-3.2 輕度活動，DSA28-ESR＜2.6 表示病情穩定。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0 軟件分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 阿法骨化醇提高25 羥維生素D 水平

治療前兩組25 羥維生素D 對比無明顯差異（P＞0.05），治療后25 羥維生素D 均上升，其中治療組25 羥維生素D 水平顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 阿法骨化醇治療改善ESR、CRP、血小板

治療前兩組ESR、CRP、血小板計數對比無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組ESR、CRP、血小板計數均下降（P＜0.05），治療后兩組ESR、CRP、血小板計數比較無顯著差異（P＞0.05），見表2。

2.3 阿法骨化醇治療改善RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分

治療前兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分變化情況對比無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分均下降（P＜0.05），治療后兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分比較無明顯差異（P＞0.05），見表3。

表1 兩組的25 羥維生素D 水平比較（±SD）

表1 兩組的25 羥維生素D 水平比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別n 25 羥維生素D(ng·mL-1)治療前 治療后對照組 40 17.75±5.17 18.13±5.28△治療組 45 17.77±5.38 20.46±4.73△*

表2 兩組ESR、CRP、血小板計數變化比較（±SD）

表2 兩組ESR、CRP、血小板計數變化比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＞0.05。

組別 n ESR(mm·h-1) CRP(mg·mL-1) 血小板計數(×109)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 50.36±37.02 27.20±16.23△ 44.10±45.50 7.35±3.96△ 268.02±106.71 237.85±70.64△治療組 45 48.88±33.75 25.18±9.11△* 39.62±41.65 7.22±3.93△* 267.85±95.47 232.02±71.24△*

表3 兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分比較（±SD）

表3 兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＞0.05。

組別 n RF(10-3IU·L-1) 抗CCP 抗體(10-3U·L-1) DAS28 評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 328.89±432.56 226.33±298.85△ 232.29±195.44 198.07±187.17△ 5.20±0.91 3.83±0.59△治療組 45 356.26±381.29 210.89±227.54△* 242.77±197.98 198.68±168.16△* 5.25±0.68 3.81±0.38△*

3 討論

RA 的臨床治療目的是減輕疼痛、抑制炎癥。既往研究發現RA 疼痛的起源可能來源炎癥、結構損傷或中樞性疼痛處理的改變[4]。

維生素D 的典型功能是調節鈣磷平衡，控制骨代謝。然而，有報道稱維生素D 缺乏與一些慢性疾病的炎癥反應增加和免疫系統失調相關，如糖尿病、哮喘和類風濕關節炎。這些觀察和研究表明，維生素D 在調節免疫功能中起著關鍵作用[5]。骨質疏松是RA 的常見并發癥，并且是RA 患者的關節和骨侵蝕的一種早期表現，Lo 等[6]對RA繼發骨質疏松進行了大樣本研究發現RA 患者的骨質疏松發生率約為正常人的2 倍。補充維生素D 對骨質疏松的預防和治療均有獲益。阿法骨化醇減少甲狀旁腺激素合成與釋放，調節肌肉鈣代謝，穩定性與維生素D3 相同，對于RA 患者，經腸道吸收后，肝臟微粒體25-羥基化酶作用使側鏈25 位羥基化后生成具有活性的1α,25-(OH)2D3，可抑制骨吸收，能增加骨密度、減輕患者疼痛及壓痛感，同時緩解癥狀，并減輕其功能障礙。

本研究發現類風濕關節炎患者普遍存在25羥維生素D 缺乏，且25 羥維生素D 水平與疾病活動度相關，這與Patel[7]等以及Craig[8]等研究發現早期RA 患者血清25 羥維生素D 水平與關節壓痛數、腫脹數及疾病活動指數評分呈負相關的結論一致。本實驗通過阿法骨化醇輔助來氟米特及甲氨蝶呤治療初發類風濕關節炎，患者癥狀改善程度及炎性指標改善情況均優于對照組，有利于病情的控制。

維生素D 可能在Th1 驅動的自身免疫性疾病比如RA 的發病機制中發揮作用，維生素D 缺乏能使細胞因子產生增加，可致持續性炎癥過程發展成慢性炎癥[9]。有許多觀察性研究發現，25（OH）D 濃度高于28-32ng·ml-1可降低心血管疾病、某些類型的癌癥、2 型糖尿病和自身免疫性疾病的風險[10]。目前，血清25（OH）D 濃度＜20 ng·mL-1 被認為是缺乏，21-29 ng·mL-1被認為是不足，并建議將血清25（OH）D 水平維持在40-60 ng·mL-1 較為理想，甚至達到100 ng·mL-1也是安全的。研究表明阿發骨化醇輔助治療，可使25（OH）D升高，不僅可能對RA 患者免疫調節，還有利于肌肉力量、防跌倒以及改善骨質疏松。

綜述所述，阿發骨化醇可作為治療類風濕關節炎的有效補充。