曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結(jié)合多西他賽化療方案對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者UBE2C及TFF1的影響

黃秋艷 葉文飛 林慶中 黃麗英

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率不斷上升，且趨于年輕化，通過早期篩查、綜合治療等措施的實(shí)施，患者生存期不斷延長(zhǎng)[1]。手術(shù)是乳腺癌患者常用治療方法，可有效切除腫瘤病灶，但為進(jìn)一步鞏固療效，臨床上多予乳腺癌患者術(shù)后化療。通過合理應(yīng)用化療方案，可有效防止復(fù)發(fā)，并使患者生存期延長(zhǎng)。曲妥珠單抗為針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）的一種分子靶向治療藥物，可通過下調(diào)HER-2 表達(dá)、加快HER-2 受體蛋白降解吸收達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用，近年來(lái)已被應(yīng)用于包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤治療中[2]。隨著科技的進(jìn)步，新一代抗HER-2 靶向治療藥物——帕妥珠單抗于2012年6月在美國(guó)上市，其在晚期乳腺癌的治療中效果非常顯著。于2018年12月在我國(guó)上市，并于2019年3月開始用于臨床，但因銷售價(jià)格較高，且為非醫(yī)保藥物，臨床使用率低，直到2020年1月大幅度降價(jià)并正式納入國(guó)家醫(yī)保藥品項(xiàng)目中，才使其在我國(guó)廣泛使用，也真正推動(dòng)了我國(guó)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌規(guī)范化治療的進(jìn)程。Gianni等[3]研究表明，在新輔助治療中，與化療加單藥曲妥珠單抗相比，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的雙重抗HER2 治療顯示總體病理完全緩解（tpCR）率上升近1 倍。基于此，本研究選取我院76 例HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者，旨在從血清UBE2C及TFF1 表達(dá)方面探究治療效果提高的可能因素及雙重靶向藥物聯(lián)合使用的安全性。

針對(duì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者，目前阿霉素+環(huán)磷酰胺（AC）或表柔比星+環(huán)磷酰胺（EC）續(xù)貫多西紫杉類藥物化療為主要推薦方案之一，以多西紫杉類藥物化療期間聯(lián)合曲妥珠單抗或者同時(shí)聯(lián)合使用帕妥珠單抗進(jìn)行靶向藥物的治療。多西他賽屬于多西紫衫類藥物，為乳腺惡性腫瘤常用化療方案的一種，可導(dǎo)致微管蛋白及其二聚體動(dòng)態(tài)平衡喪失，使癌細(xì)胞的分裂在G2/M 期停滯并死亡，從而殺滅腫瘤細(xì)胞[4，5]。本院近年來(lái)將曲妥珠單抗（H）結(jié)合多西他賽（T）、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（P）結(jié)合多西他賽（T）這兩種輔助化療方案應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者中，并以2020年10月～2021年10月收治的76 例患者為研究對(duì)象探討治療效果不同的可能因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料 于2020年10月～2021年10月 在我院接受治療的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者中選取76 例，所有患者已采用EC 方案化療4 周期，擬續(xù)貫多西他賽（T）方案化療4 周期，化療期間聯(lián)合曲妥珠單抗（H）或者同時(shí)聯(lián)合帕妥珠單抗（P）。采用EC 方案治療4 周期，q3w 續(xù)貫TH 的38 例患者為對(duì)照組，以EC 方案治療4 周期，q3w 續(xù)貫THP的38 例患者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)治療，直接接受乳腺癌改良根治術(shù)患者；②經(jīng)病理檢查確診為乳腺浸潤(rùn)性癌患者；③經(jīng)IHC 或FISH 確定為HER-2 陽(yáng)性的患者；④術(shù)后需行輔助化療的患者；⑤同意治療方案并簽署知情同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①特殊類型乳腺癌患者；②經(jīng)IHC 或FISH 確定為HER-2 低表達(dá)或者陰性的患者；③疑似或確診出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；④嚴(yán)重心功能障礙且因身體其他原因不能耐受上述方案化療的患者；⑤生存時(shí)間預(yù)計(jì)＜6 個(gè)月的患者。本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批通過此次研究。兩組患者性別、年齡、病變部位及TNM分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組采用TH 方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20020543）第1 天90mg/m2，靜滴，每3 周1 次，共4 周期。曲妥珠單抗（F.Hoffmann-la Roche Ltd.，BS20020036）首劑8mg/kg，靜滴，以后每次予以6mg/kg，靜滴，每3 周1 次，共4 周期。

觀察組采用THP 方案：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）AG，S 2018002]，首劑840mg，靜滴，以后每次予以420mg，靜滴，每3周1 次，共4 周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①血清UBE2C 及TFF1 的表達(dá)：入院日和療程完成日采集兩組患者靜脈血液標(biāo)本，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)UBE2C、TFF1 水平，試劑盒均購(gòu)自上海超研生物科技有限公司。②生活質(zhì)量：入院日和療程完成日通過癌癥患者生命質(zhì)量量表（FACT-G）評(píng)價(jià)了解兩組患者生活質(zhì)量，量表包括生理狀況（7 個(gè)條目，0～28 分）、社會(huì)/家庭狀況（7個(gè)條目，0～28 分）、情感狀況（6 個(gè)條目，0～24 分）、功能狀況（7 個(gè)條目，0～28 分），得分越高表示生活質(zhì)量越高[6]。③不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組Ⅲ度以上胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、貧血、中性粒細(xì)胞水平降低、心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 以SPSS 20.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以n（%）表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)，以±s表示計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組UBE2C、TFF1 水平比較 入院日兩組UBE2C、TFF1 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；療程完成日兩組UBE2C、TFF1 水平均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組生活質(zhì)量比較 入院日兩組FACT-G 評(píng)分對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；療程完成日，兩組FACT-G 評(píng)分均升高，且觀察組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.95%，與對(duì)照組的26.32%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表2 兩組UBE2C、TFF1 水平比較（±s，mg/ml）

表2 兩組UBE2C、TFF1 水平比較（±s，mg/ml）

組別 UBE2C TFF1入院日 療程完成日 t P 入院日 療程完成日 t P對(duì)照組（n=38） 0.87±0.12 0.63±0.13 8.362 0.000 2.82±0.31 2.38±0.26 6.704 0.000觀察組（n=38） 0.90±0.11 0.51±0.12 14.768 0.000 2.80±0.34 2.01±0.24 11.702 0.000 t 1.126 4.181 0.268 6.446 P 0.260 0.000 0.789 0.000

表3 兩組生活質(zhì)量對(duì)比（±s，分）

表3 兩組生活質(zhì)量對(duì)比（±s，分）

注：與本組入院日比較，aP＜0.05

組別 生理狀況 社會(huì)/家庭狀況 情感狀況 功能狀況入院日 療程完成日 入院日 療程完成日 入院日 療程完成日 入院日 療程完成日對(duì)照組（n=38） 16.68±3.24 20.78±2.35a 15.52±3.43 19.86±3.58a 13.62±2.62 16.52±2.92a 14.56±2.22 16.98±2.28a觀察組（n=38） 16.70±3.22 24.42±2.15a 15.54±3.45 22.48±3.62a 13.60±2.64 18.34±2.45a 14.54±2.24 21.55±2.23a t 0.027 7.045 0.025 3.172 0.033 2.943 0.039 6.900 P 0.997 0.000 0.980 0.002 0.974 0.004 0.969 0.000

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n（%）]

3 討論

乳腺癌惡性程度在女性惡性腫瘤中居于第二位，近年來(lái)臨床上對(duì)此病的研究不斷深入，治療方法不斷優(yōu)化，逐漸向局部治療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療相結(jié)合的方向發(fā)展[7]。手術(shù)是乳腺癌當(dāng)前最為有效的一種治療方法，通過腫瘤病灶及腫瘤細(xì)胞侵犯的組織切除、淋巴清掃等處理，可使患者生存期延長(zhǎng)。接受乳腺癌手術(shù)治療后，臨床上多會(huì)予以術(shù)后化療，可有效殺滅血液中的癌細(xì)胞，并進(jìn)一步鞏固、增強(qiáng)臨床療效，使患者生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)。

關(guān)于乳腺癌的臨床研究顯示，表皮生長(zhǎng)因子受體可對(duì)細(xì)胞增殖、黏附、成熟等產(chǎn)生促進(jìn)作用，HER-2 為其中常見的一員，可觸發(fā)下游胞內(nèi)增殖通路，通過促進(jìn)其凋亡、生長(zhǎng)停滯可達(dá)到抑制癌細(xì)胞的效果[8]。因此，近年來(lái)臨床上將HER-2 作為惡性腫瘤靶向治療的目標(biāo)，曲妥珠單抗為針對(duì)HER-2基因的一種分子靶向藥物，可通過下調(diào)HER-2 表達(dá)發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用[9]。許多研究表明，在HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助化療中加用曲妥珠單抗可以提高tpCR 率。盡管數(shù)據(jù)結(jié)果較好，但也有患者出現(xiàn)耐藥。隨著帕妥珠單抗的問世及應(yīng)用，也出現(xiàn)了新的臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。從Gianmi等[3]的隨訪研究中可知試驗(yàn)組（THP）的tpCR 率比對(duì)照組（TH）提高近1 倍（39.3% vs 21.5%）。同時(shí)，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)使用曲、帕雙靶均能獲益，且發(fā)現(xiàn)心臟安全性良好。Shao 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，多西紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗tpCR 率可達(dá)21.8%，而雙靶治療聯(lián)合多西紫杉醇治療組的tpCR 率達(dá)到了39.3%，提高了近1 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0014）。

本研究觀察了兩種輔助化療方案TH 和THP 對(duì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者血清UBE2C 和TFF1表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，觀察組治療后UBE2C、TFF1 水平比對(duì)照組低（P＜0.05），提示HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者采用THP 方案輔助化療可有效降低UBE2C、TFF1 表達(dá)水平。UBE2C 在腫瘤抑制基因、癌基因編碼蛋白降解相關(guān)泛素蛋白酶途徑中發(fā)揮著重要作用，而泛素蛋白酶途徑紊亂可致使人體內(nèi)癌基因大量累積，誘發(fā)癌癥[11]。TFF1 又被稱為乳腺癌相關(guān)肽，屬于胃腸道激素的一種，近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究指出其為癌基因的一種，在乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移過程中均有參與[12]。有研究通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在TFF1 過表達(dá)后乳腺癌細(xì)胞的增殖增多[13]。這預(yù)示著TFF1 可以是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)。金俊超等[11]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清UBE2C、TFF1 水平顯著升高，且與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及患者預(yù)后有關(guān)，所以血清UBE2C、TFF1 水平可作為乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)。曲妥珠單抗以HER-2 為靶點(diǎn)，可阻斷HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通路，促進(jìn)其受體蛋白大量降解，降低細(xì)胞膜中的HER-2 蛋白濃度，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖信號(hào)通路進(jìn)行抑制，從而達(dá)到良好的抗腫瘤效果[14]。然而人表皮生長(zhǎng)因子受體家族包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4 四個(gè)成員，均是酪氨酸激酶活性的跨膜受體，這四個(gè)受體可以兩兩結(jié)合，如形成HER-2-HER-2、HER-2-HER-3 等二聚體，其中HER-2-HER-3 二聚體復(fù)合物是最重要的信號(hào)對(duì)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。乳腺癌細(xì)胞HER-2胞外結(jié)構(gòu)的亞結(jié)構(gòu)域Ⅳ是曲妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)，但即使這個(gè)位點(diǎn)被曲妥珠單抗結(jié)合了，也不是所有的生長(zhǎng)刺激信號(hào)都會(huì)被抑制，因?yàn)镠ER-2-HER-3二聚體仍會(huì)存在。而帕妥珠單抗是結(jié)合HER-2胞外結(jié)構(gòu)的亞結(jié)構(gòu)域Ⅱ，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HER-3 與HER-2 亞結(jié)構(gòu)域Ⅱ結(jié)合，抑制HER-2 與HER-3 異二聚化，從而進(jìn)一步阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。從上述分析中得知，通過曲、帕雙靶的互補(bǔ)機(jī)制，比單靶更有效[15]。多西他賽屬于植物類抗腫瘤藥物，可對(duì)微管、微管蛋白系統(tǒng)產(chǎn)生作用，使微管處于穩(wěn)定狀態(tài)，對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[16]。通過THP 方案輔助化療對(duì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者展開治療，可以發(fā)揮協(xié)同作用殺滅血液中的癌細(xì)胞，降低相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物水平并促進(jìn)腫瘤病灶的縮小。通過本研究可知帕妥珠單抗可能是通過有效降低UBE2C、TFF1 水平，從而提升總有效率。

抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也存在一定毒性，且毒副作用較多，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生不僅可影響治療計(jì)劃的順利實(shí)施，而且會(huì)增加患者痛苦，導(dǎo)致其生活質(zhì)量降低[17]。因此，對(duì)惡性腫瘤患者實(shí)施治療時(shí)，應(yīng)選擇療效相當(dāng)、毒副作用較小的化療方案，以提升患者臨床受益程度。本研究中觀察組治療后FACT-G 評(píng)分較對(duì)照組高（P＜0.05），且統(tǒng)計(jì)兩組Ⅲ度以上胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、貧血、中性粒細(xì)胞水平降低、心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示THP 方案輔助化療可進(jìn)一步改善患者生存質(zhì)量，且不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者接受THP 方案輔助化療時(shí)，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗可有效抑制腫瘤增長(zhǎng)，多西他賽可有效對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，兩種治療共同發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，可使患者癌細(xì)胞有效減少，有效控制病情，并進(jìn)一步減輕乳腺癌相關(guān)癥狀、不良反應(yīng)癥狀及對(duì)患者日常生活產(chǎn)生的不良影響，從而達(dá)到改善患者預(yù)后的效果。

綜上所述，THP 方案輔助化療應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者中可有效降低UBE2C、TFF1水平，有助于進(jìn)一步改善其生活質(zhì)量，且患者耐受性較為理想，帕妥珠單抗可能通過有效降低血清UBE2C、TFF1 的表達(dá)進(jìn)而影響治療效果。此次研究存在樣本量少、未納入更多客觀性觀察指標(biāo)等不足，后續(xù)需展開進(jìn)一步的大規(guī)模研究，以更為客觀地探討THP 方案輔助化療應(yīng)用于HER-2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者的臨床價(jià)值。