五積散加味敷臍治療兒童慢性蕁麻疹75例

李建設，常錦萍，田濤

兒童蕁麻疹是兒童期常見皮膚病，以瘙癢性風團和（或）血管性水腫為主要表現，依據病程長短，蕁麻疹又分為急性蕁麻疹（＜6周）及慢性蕁麻疹（＞6周），目前兒童主要以急性蕁麻疹為主，慢性發病較少，因此其病因及機制仍尚未明確，治療存在一定困難［1-2］。鹽酸西替利嗪滴劑是第二代H1受體拮抗劑，能迅速阻斷H1受體，具有起效快、藥效持久的特點，且安全性較好［3］。盡管目前抗組胺藥物不斷發展，但一項系統研究認為，當慢性蕁麻疹病人對抗組胺藥物反應不佳時，無證據支持當前西醫其他替代治療的療效，尋求其他治療方式成為臨床關注的重點［4］。中醫治療蕁麻疹有一定歷史，該病在中醫中屬于“癮疹”范疇，多數醫家認為其發生與本虛虧損相關，機體正氣虛弱，風寒熱邪博于肌膚而發為此病，慢性蕁麻疹作為一種慢性頑固皮膚病，與脾腎的虧虛聯系密切，當從脾腎角度論治［5-6］。五積散出自《太平惠民和劑局方·傷寒門》，主要針對寒、濕、氣、血、痰五積而設，故得名五積散，小兒慢性蕁麻疹常五積兼備，以五積散為底方化載，另配以祛瘀活血、清熱解毒藥物加減，在補腎益氣的同時活血化瘀，達到治療效果［7］。目前臨床較少有五積散用于小兒慢性蕁麻疹的報道，本研究將五積散加味敷臍聯合鹽酸西替利嗪滴劑用于臨床，探討其治療效果及可能的機制，旨在為兒童慢性蕁麻疹治療方法的選擇提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性隨機對照研究，選擇2016年2月至2019年12月開封市兒童醫院收治的156例兒童慢性蕁麻疹病人作為研究對象，納入標準：符合2013年EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO指南中慢性蕁麻疹診斷標準［8］，病程＞6周；年齡范圍2～12歲；入組前24 h內有蕁麻疹癥狀及體征；經體格檢查全身狀態良好，無其他影響本研究療效評價的疾病；病兒近親屬對本研究知情并簽署同意書。排除標準：合并心肝腎功能不全、自身免疫病、惡性腫瘤及糖尿病者；入組前一周使用其他抗組胺藥物者；入組前4周使用過糖皮質激素、抗膽堿能藥物、非甾體抗炎藥、β受體激動劑等藥物者；對本研究藥物過敏或不耐受者；不能依從本研究方案者。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法在取得監護人知情同意后，采用隨機數字表法將病兒分為觀察組及對照組，每組78例。對照組病兒給予鹽酸西替利嗪滴劑（香港澳美制藥廠，注冊證號HC20181013）口服，其中2～6歲病兒給予每日0.5 mL（約14滴），1次口服或早晚各服用0.25 mL（約7滴），7～12歲病兒給予每日1 mL（約28滴），一次口服，連用4周。觀察組在對照組基礎上給予五積散加味敷貼，敷貼穴位為神闕穴。五積散方藥：蒼術、川芎、當歸、銀柴胡、桃仁、紅花、炒枳殼、徐長卿、川樸、蟬衣、防風各12 g，白芍15 g，益母草30 g，炙甘草5 g。上述藥物研磨后醋調為膏狀，敷貼于神闕穴，每日1次，7 d為一個療程，連續使用4個療程。

1.3 觀察指標蕁麻疹嚴重程度評分［9］：于治療前及治療后進行評估，①瘙癢程度：0分，無瘙癢；1分，輕度瘙癢，不影響睡眠及生活；2分，中度瘙癢，因瘙癢覺醒次數≤2次，影響睡眠但對正常生活無影響；3分，重度瘙癢，影響睡眠及生活。②風團數目：0分，無風團；1分，1～6個；2分，7～12個；3分，12個以上。③風團直徑（測定最大風團）：0分，無；1分，＜1.5 cm；2分，1.5～2.5 cm；3分，＞2.5 cm。④風團發作次數：0分，無；1分，1次/天；2分，2～3次/天；3分，＞3次/天。⑤風團發作時間：0分，無；1分，＜4 h；2分，4～12 h；3分，＞12 h。

臨床生化指標測定：于治療前及治療后進行測定，①血清IgE：采集晨起空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫法測定免疫球蛋白（Ig）E、白細胞介素-4（IL-4）、干擾素γ（INF-γ）水平，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。②T細胞亞群測定：采集晨起空腹靜脈血，EDTA抗凝處理，采用mindray公司BriCyte E6型流式細胞儀進行檢測，采用MRFlow軟件進行亞群計數，抗體及流式細胞試劑盒購自美國BD公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

對痊愈病兒進行隨訪，統計停藥后1～2周復發情況。

1.4 療效評價根據蕁麻疹嚴重程度評分變化情況進行療效評價［10］，癥狀積分下降指數=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。將療效分為4個等級，痊愈，癥狀積分下降指數≥90%；顯效，癥狀積分下降指數60%～89%；好轉，下降指數30%～59%；無效，下降指數不足30%。總體有效率=（痊愈人數+顯效人數）/總人數×100%。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0進行數據處理與統計學分析，治療效果、并發癥發生率、復發率等計數資料以頻數表示，組間比較行χ2檢驗；癥狀評分、IgE水平、T細胞亞群比例等計量資料采用表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用配對樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組病兒治療情況及一般資料比較觀察組及對照組分別有3例、2例病人失訪，共75例、76例病兒被納入研究，經比較，兩組病兒一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兒童慢性蕁麻疹151例一般資料比較

2.2 兩組病兒總體治療療效分析觀察組及對照組病兒總體治療有效率分別為90.67%、85.53%，組間比較差異無統計學意義（χ2=0.95，P=0.330）。見表2。

表2 兒童慢性蕁麻疹151例總體治療療效分析/例（%）

2.3 兩組病兒蕁麻疹嚴重程度評分治療前兩組病兒蕁麻疹嚴重程度評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組病兒瘙癢程度、持續時間等方面評分顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兒童慢性蕁麻疹151例嚴重程度評分/（分，）

表3 兒童慢性蕁麻疹151例嚴重程度評分/（分，）

組別對照組治療前治療后t，P值觀察組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數76 75瘙癢程度2.50±0.51 1.20±0.22 31.92，＜0.001 2.45±0.56 1.01±0.20 32.82，＜0.001 0.57，0.567 5.55，＜0.001風團數量1.69±0.28 0.92±0.11 34.42，＜0.001 1.74±0.31 0.89±0.10 35.91，＜0.001 1.04，0.300 1.75，0.082風團直徑1.50±0.40 0.78±0.12 24.14，＜0.001 1.45±0.36 0.76±0.11 25.43，＜0.001 0.81，0.421 1.07，0.288持續時間1.69±0.44 0.92±0.22 20.341，＜0.001 1.78±0.35 0.80±0.14 34.64，＜0.001 1.39，0.167 3.99，0.001發作次數1.29±0.35 0.48±0.12 30.05，＜0.001 1.33±0.41 0.45±0.10 29.89，＜0.001 0.65，0.520 1.67，0.098

2.4 兩組病人血清總IgE水平及炎性因子變化情況分析兩組病兒治療前總IgE水平及IL-4、INF-γ等指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組總IgE水平顯著低于對照組，INF-γ水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兒童慢性蕁麻疹151例總IgE水平及炎性因子變化情況分析/

表4 兒童慢性蕁麻疹151例總IgE水平及炎性因子變化情況分析/

注：IgE為免疫球蛋白，IL-4為白細胞介素-4，INF-γ為干擾素γ。

組別對照組治療前治療后t，P值觀察組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數76 75 IgE/（g/L）105.14±24.15 68.52±12.74 17.31，＜0.001 101.23±27.45 55.17±10.28 21.14，＜0.001 0.93，0.354 7.08，＜0.001 IL-4/（ng/L）7.01±1.50 4.65±1.15 15.53，＜0.001 7.45±1.44 3.85±1.02 25.35，＜0.001 1.84，0.068 4.52，＜0.001 INF-γ/（ng/L）13.41±3.96 22.33±4.12 19.25，＜0.001 13.35±4.32 25.15±3.96 24.68，＜0.001 0.09，0.929 4.29，＜0.001

2.5 兩組病兒T淋巴細胞亞群變化情況分析兩組病兒治療前T淋巴細胞亞群比例比較均差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組CD4+T淋巴細胞亞群比例及CD4+/CD8+值顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兒童慢性蕁麻疹151例T淋巴細胞亞群變化情況分析/

表5 兒童慢性蕁麻疹151例T淋巴細胞亞群變化情況分析/

組別對照組治療前治療后t，P值觀察組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數76 75 CD4+/%35.01±4.56 37.45±6.85 3.73，＜0.001 34.82±3.45 41.27±7.96 9.79，＜0.001 0.29，0.773 3.16，0.002 CD8+/%34.01±7.01 33.01±4.74 1.48，0.140 33.44±6.15 32.15±5.85 1.87，0.063 0.53，0.596 0.99，0.322 CD4+/CD8+1.05±0.31 1.19±0.27 4.21，＜0.001 1.04±0.27 1.29±0.30 7.59，＜0.001 0.21，0.833 2.15，0.033

2.6 安全性評價治療過程中，觀察組出現嗜睡及口干癥狀各3例，對照組出現2例嗜睡，3例口干癥狀，1例頭痛癥狀，兩組病兒不良反應程度均較為輕微，未進行特殊處理后續治療逐漸消失。

2.7 兩組病兒隨訪情況分析對痊愈病兒進行隨訪統計復發情況，觀察組病兒停藥2周后2例復發，對照組7例復發，其復發率分別為6.67%（2/30）、31.82%（7/22），組間比較差異有統計學意義（χ2=5.61，P=0.018）。

3 討論

慢性蕁麻疹病程長，發作不規律，且多數病人可因瘙癢導致皮損癥狀，對病人生活質量造成較大不良影響。目前H1受體阻斷劑被推薦為慢性蕁麻疹的一線用藥，鹽酸西替利嗪滴劑屬于H1受體阻斷劑，已被廣泛用于臨床，研究表明其可有效控制大部分病人的風團發作［11-12］，本研究中單獨使用鹽酸西替利嗪滴劑的病兒有效率可達86.84%，但復發率較高，提示單一用藥雖可較好地控制癥狀，但易出現復發。中醫將慢性蕁麻疹歸為“癮疹”范疇，其發病原因多與風邪侵襲有關，而氣血虧虛、脾胃虛弱、稟賦不足為其內在因素，在治療過程中，在逐淤祛邪基礎上益氣固表是其主要治療原則［13］。五積散由白芷、川芎、當歸、炙甘草、肉桂、芍藥、陳皮、炒枳殼、半夏、蒼術、麻黃、干姜、桔梗、生姜、川樸等藥物組成，《太平惠民和劑局方》記載其“調中順氣，可治脾胃宿冷、腹脹腹痛，或外感風寒，心腹昏痛、肩背拘急、肢體怠惰，或氣血不調，或閉不痛”。本研究在鹽酸西替利嗪滴劑基礎上聯合使用五積散加減敷貼治療小兒慢性蕁麻疹，結果顯示盡管兩組病兒在治療有效率方面比較差異無統計學意義，但在治療后病兒瘙癢程度、持續時間等方面評分低于單一用藥組，提示在西醫基礎上聯合使用五積散加減敷貼治療可一定程度改善病兒臨床癥狀。目前較少有研究報道五積散治療小兒蕁麻疹的報道，結合組方進行分析，方中蒼術歸脾胃經，《本草正》曰其可調味進食，去心腹脹滿，解諸郁結；枳殼性溫，味苦，《本草綱目》曰其“功能利氣、寬中除脹”，《本草經疏》曰其“有苦泄辛散之功，也可引風藥入二臟，為治風之所需”；川芎歸肝、膽、心包經，善活血行氣、祛風止痛；當歸性甘、溫，可補血調經，為婦科調經之要藥。以五積散為底方，佐以益母草祛瘀活血、消腫利尿，紅花疏通血氣，促進諸藥的吸收，全方散寒之功較原方減弱，重在活血化瘀，助祛除外邪［14］。除上述藥物特性，本研究中臍貼給藥方式也對疾病治療具有一定助益，肚臍為神闕穴，聚小兒精氣，聯臟腑氣機，神闕穴皮膚淺薄，以藥物外敷，有利于藥物的吸收。

現代醫學認為，外界因素引起肥大細胞脫顆粒、組胺及其他炎癥介質的釋放是慢性蕁麻疹發病主要機制，其中T細胞免疫功能紊亂在其中發揮重要作用［15］。有研究表明，慢性蕁麻疹病人本身存在T細胞亞群比例的失調，CD4+/CD8+T淋巴細胞比例的降低可能導致蕁麻疹的發生［16-17］。本研究以T淋巴細胞亞群比例及輔助細胞釋放的多種細胞因子作為研究指標分析治療效果，兩組病兒CD4+淋巴細胞比例升高，CD4+/CD8+比例升高，且IL-4明顯降低，INF-γ升高，總體IgE水平也明顯降低，提示兩種治療方式均可能可通過改善機體免疫失調狀態達到控制蕁麻疹的效果，而在鹽酸西替利嗪滴劑基礎上聯合使用五積散臍貼治療效果更好。結合五積散臍貼藥方及治療方法分析其現代藥理學作用機制，現代藥理學表明，當歸、川芎均有對抗血小板聚集、清除氧自由基、調節免疫系統等功效［18-19］；白芍可抑制副交感神經興奮，有較好的解痙效果，且其抗菌作用較強，也可促進細胞免疫功能恢復正常［20］；枳殼提取物辛弗林具有調節交感神經興奮的效果，也有調節機體免疫、抗炎功效，上述藥物對機體免疫具有調節作用［21］。

綜上，五積散加味敷臍聯合鹽酸西替利嗪滴劑可顯著改善兒童慢性蕁麻疹臨床癥狀，有較好的治療效果，相較于鹽酸西替利嗪滴劑單藥治療可降低復發率，其機制可能與調控機體T淋巴細胞亞群平衡及炎性因子水平相關。本研究納入樣本量較少，且治療后隨訪時間較短，未來仍有待進一步擴大樣本量并增加隨訪時間，探討其遠期療效及安全性。