應用蒙特卡羅模擬優化亞胺培南在重癥病人鮑曼不動桿菌感染中的給藥方案

孫璐，孟丹丹，董海燕

鮑曼不動桿菌（acinetobacter baumannii）為非發酵革蘭陰性菌，在環境中具有很強的持久性并能迅速傳播且耐藥性高，是當今醫院內感染的重要條件致病菌［1］，已成為重癥病人發生院內感染的噩夢，而鮑曼不動桿菌所致感染的充分治療對于病人的生存至關重要。碳青霉烯類藥物是鮑曼不動桿菌感染的首選藥物，特別是在低碳青霉烯耐藥區域，仍然是治療的一線用藥［2］。然而，鮑曼不動桿菌易產生強獲得耐藥性的特點，使得恰當抗菌藥物方案的制定顯得尤為重要。亞胺培南（IMP）是臨床上常用的碳青霉烯類抗菌藥物，因具有抗菌譜廣、抗菌作用強等優點而常用于重癥病人鮑曼不動桿菌感染的治療。然而，在重癥病人中，病理生理的變化和其他干預措施的實行會影響到亞胺培南體內藥動學（PK）特性，進而可導致藥物治療濃度改變，增加了用藥不足或過度的風險，尤其是接受連續腎臟替代治療（CRRT）治療的病人。因此，對于接受CRRT治療的重癥病人，優化其亞胺培南使用時的給藥方案對抗感染治療至關重要。

盡管目前已有少數研究評價了重癥病人中亞胺培南PK特性，然而，當這些病人發生鮑曼不動桿菌感染時，接受CRRT與否對亞胺培南給藥方案優化的影響尚未見報道。因此本研究依據抗菌藥物藥動學/藥效學（PK/PD）理論，擬通過蒙特卡羅模擬（MCS）優化CRRT及非CRRT重癥病人的亞胺培南給藥方案，以期為臨床此類感染提供亞胺培南個體化給藥方案參考，從而提高臨床療效，降低耐藥產生，促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料在PubMed、中國知網全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫等數據庫進行文獻搜索，檢索年限為1989年1月至2019年12月。英文檢索詞包括：imipenem、pharmacokinetics、intensive care unit、critically ill patients、carbapenems。 中 文 檢 索 詞 包括：亞胺培南、藥物動力學、藥物代謝動力學、藥動學、重癥監護室、重癥、碳青霉烯等。尋找已公開發表的重癥病人中使用亞胺培南的藥動學數據，并將相關結果納入研究。所有描述重癥病人亞胺培南藥動學的相關研究都進行了評估（圖1）。

圖1 重癥病人亞胺培南藥動學的相關研究流程圖

1.2 亞胺培南對鮑曼不動桿菌的最低抑菌濃度（MIC）分布微生物學數據選自中國細菌耐藥監測研究公布的亞胺培南對鮑曼不動桿菌MIC的菌群分布［3］，結果見表1。

1.3 PK/PD分析亞胺培南是時間依賴性抗菌藥，其與臨床療效最相關的PK/PD指標為：游離藥物濃度超過病原菌MIC的時間占比（fT＞MIC）。研究表明，在一般情況下對于碳青霉烯類藥，40%fT＞MIC即可獲得較好療效［4］；但是，對于重癥病人，fT＞4～5 MIC可最大限度地提高臨床治愈的可能性［5］，也有研究建議這些病人碳青霉烯類藥物fT＞MIC需達到100%才能獲得好的臨床治愈和細菌清除［6］。因此，本研究分別計算亞胺培南不同給藥方案的fT＞MIC和fT＞4MIC（計算公式如下）［7］，并且以40%fT＞4MIC和100%fT＞MIC作為PK/PD目標值。

其中，Dose為24 h給藥劑量（mg）；f為游離藥物百分數；t1/2為生物半衰期（h）；Vd為表觀分布容積（L）；τ為給藥間隔（h）。

1.4 蒙特卡羅模擬應用Oracle Crystal Ball軟件（V 11.1.1.1.00）對亞胺培南的9種給藥方案（即0.5 g、6小時/次，0.5 g、8小時/次，0.5 g、12小時/次，0.75 g、6小時/次，0.75 g、8小時/次，0.75 g、12小時/次，1 g、6小時/次，1 g、8小時/次，1 g、12小時/次）進行蒙特卡羅模擬，通過模擬10 000例病人，計算出亞胺培南達到PK/PD目標的達標概率（PTA），以PTA＞90%作為最佳給藥方案。對于所有給藥方案，均計算MIC在0.125～16 mg/L時fT＞MIC和fT＞4MIC的PTA。在模擬期間，假定藥動學參數清除率（CL）、表觀分布容積（Vd）和t1/2服從正態分布，MIC服從自定義分布，f服從均勻分布，置信區間設置為95%。

2 結果

2.1 亞胺培南對鮑曼不動桿菌MIC值分布頻率亞胺培南對鮑曼不動桿菌MIC主要分布范圍在0.125～64 mg/L，MIC分布頻率見表1。

表1 亞胺培南對鮑曼不動桿菌最低抑菌濃度（MIC）分布頻率

2.2 亞胺培南在重癥病人中的藥動學參數通過查閱已發表文獻報道，有16項研究報道了亞胺培南在接受CRRT和非CRRT的重癥病人的體內藥動學過程，共有333例病人參與了這些研究，其中接受CRRT的重癥病人116例，接受非CRRT的重癥病人217例［8-23］。研究對象的年齡為（59±6）歲；不同研究使用的亞胺培南劑量不同，藥動學研究結果顯示，亞胺培南在CRRT病人中的CL平均為7.8 L/h，Vd平均為28.6 L；亞胺培南在非CRRT病人中的清除率平均為12.3 L/h，表觀分布容積平均為29.4 L，見表2。

表2 接受CRRT或非CRRT的重癥病人中亞胺培南的CL和Vd參數

2.3 蒙特卡羅模擬應用蒙特卡羅模擬法對重癥病人中接受CRRT者及非CRRT者的亞胺培南9種不同給藥方案的達標概率進行模擬，分別以40%fT＞4MIC、100%fT＞MIC為目標值的模擬結果見圖2，3。

2.3.1 以40%fT＞4MIC為目標值的蒙特卡羅模擬以40%fT＞4MIC為目標值對亞胺培南9種給藥方案進行蒙特卡羅模擬，結果表明，隨著MIC的增加，不同給藥方案的PTA值均呈下降趨勢；當MIC≤2 mg/L時，CRRT病人和非CRRT病人中0.5 g 6小時/次、0.75 g 6小時/次、0.75 g 8小時/次、1 g 6小時/次和1 g 8小時/次等給藥方案的PTA均能達到90%以上；當MIC=4 mg/L時，CRRT病人0.5 g 6小時/次、0.75 g6小時/次、0.75 g 8小時/次、1 g 6小時/次和1 g 8小時/次給藥方案的PTA均能達到90%以上；非CRRT病人0.5 g 6小時/次、0.75 g 6小時/次和1 g 6小時/次給藥方案的PTA均能達到90%以上；當MIC=8 mg/L時，CRRT病人0.75 g、6小時/次和1 g、6小時/次給藥方案的PTA均能達到90%以上，分別為90.80%和97.82%；非CRRT病人僅1 g、6小時/次輸注給藥方案的PTA能達到90%以上，為91.58%；當MIC=16 mg/L時，CRRT和非CRRT病人所有給藥方案的PTA均未能達到90%以上。見圖2。

2.3.2 以100%fT＞MIC為目標值的蒙特卡羅模擬以100%fT＞MIC為目標值對亞胺培南9種給藥方案進行蒙特卡羅模擬，結果表明，當MIC≤2 mg/L時，CRRT病人0.5 g、6小時/次，0.75 g、6小時/次，1 g、6小時/次和1 g、8小時/次的給藥方案的PTA均能達到90%以上；非CRRT病人0.75 g、6小時/次和1 g、6小時/次給藥方案的PTA均能達到90%以上；當MIC=4 mg/L時，僅CRRT病人0.5 g、6小時/次，0.75 g、6小時/次和1 g、6小時/次給藥方案的PTA能達到90%以上；非CRRT病人所有給藥方案的PTA均不能達到90%以上；當MIC=8 mg/L時，CRRT病人僅1 g、6小時/次給藥方案的PTA能達到90%以上，為92.01%；非CRRT病人所有給藥方案的PTA均未能達 到90%以 上；當MIC=16 mg/L時，CRRT和 非CRRT病人所有給藥方案的PTA均未能達到90%以上。見圖3。

3 討論

本研究范圍涵蓋了一系列不同的CRRT模式，包括連續動靜脈血液濾過（CAVH）、連續靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）和連續動靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）等。由于亞胺培南的藥動學參數不同CRRT模式下存在的差異不大，如Fish等［11］的研究中，研究數據顯示亞胺培南在接受CVVHDF與CVVH的病人中的藥動學參數不同，但差異無統計學意義；Li等［24］的研究中CVVH和CVVHDF透析方法在藥物透析清除率方面差異無統計學意義，因此，本研究對不同CRRT模式的亞胺培南文獻進行了整體比較。

本研究中，我們回顧了已發表文獻中重癥病人使用亞胺培南的PK特性［8-23］，結果表明，在以往的研究中，無論是接受CRRT者還是非CRRT者，其CL與Vd在不同研究中差別較大，分別為（5.3～14.7 L/h比8.4～18.4 L/h）和（19.2～35.1 L比12.2～45.5 L），這些差異考慮與研究人群的不同有關［25］。進一步結合病原菌MIC，本研究采用不同的PK/PD目標值，對接受CRRT和非CRRT的重癥病人治療鮑曼不動桿菌感染的給藥方案分別進行了優化模擬，結果表明，在MIC≤2 mg/L時，以40%fT＞4MIC為目標值，無論是否進行CRRT，0.5 g、6小時/次，0.75 g、6小時/次，0.75 g、8小時/次，1 g、6小時/次和1 g、8小時/次均可獲得滿意的PTA（＞90%），而鑒于高劑量情況下亞胺培南更易發生癲癇的不良反應［26］，從安全性角度考慮，0.5 g、6小時/次對抗MIC≤2 mg/L的鮑曼不動桿菌感染即可，這與Li、Xie［8］的研究結果基本一致。但是，與上述結果不同，當目標值為100%fT＞MIC時，對于CRRT病人，提高給藥頻次為每日4次（0.5 g、6小時/次，0.75 g、6小時/次，1 g、6小時/次）均可達較高PTA（＞90%），對于這些病人給予0.5 g、6小時/次即可，對于非CRRT病人，如果以100%fT＞MIC為目標值則需要較高劑量（如0.75 g、6小時/次）。

另一方面，就PK/PD目標值而言，已有研究表明碳青霉烯類的消耗量正在不斷增加，同時革蘭氏陰性菌對碳青霉烯的耐藥性也在不斷增加［27］，因此，為了避免碳青霉烯類耐藥的發生，隨著MIC增高（如≥4 mg/L），采用100%fT＞MIC目標值并兼顧安全性的給藥方案將更有利于達到較好療效。

此外，本研究中仍存在一些不足之處，研究中通過蒙特卡羅模擬確定的最佳給藥方案僅為理想方案，研究結果的實際價值仍需進一步在真實世界病人中進行驗證。

綜上所述，本研究中我們基于PK/PD理論對于鮑曼不動桿菌感染的重癥病人使用亞胺培南的給藥方案進行了模擬優化，結果表明，對于接受CRRT者，目前使用的亞胺培南給藥方案在MIC≤2 mg時達到了良好的目標；而對于非CRRT者，更嚴格的目標值（100%fT＞MIC）下，需同時考慮給藥頻次與給藥劑量，0.75 g、6小時/次的劑量方案即可達到較好PTA（＞90%）。另外，隨著MIC的增加（≥4 mg/L），亞胺培南對鮑曼不動桿菌的敏感性降低，為減緩耐藥的發生，建議考慮使用較嚴格的目標值（100%fT＞MIC），這種情況下，接受CRRT的重癥病人在亞胺培南給藥方案制定時需兼顧給藥頻次與給藥劑量進行優化，并建議結合治療藥物監測來達到臨床用藥的有效安全，而非CRRT的重癥病人則建議使用敏感性更好的抗菌藥物。