加速康復外科路徑與腹腔鏡結直腸癌切除術后譫妄的關系

鄧茜元，王 彬，林 旭，謝春暉，林亞男，張 瑜，李 謙，王 萍，畢燕琳△

(1.青島大學附屬青島市市立醫院，山東青島 266071；2.濰坊醫學院麻醉學院，山東濰坊 261053)

加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)是將各項具有循證醫學證據的路徑組合形成一套完整的策略，有效地降低了術后并發癥的發生率、縮短了住院時間[1-2]。術后譫妄(postoperation delirium，POD)與術后多種并發癥相關，它對ERAS的實施造成了阻礙，明顯影響了術后康復。既往研究已證實，ERAS可以降低POD的發生風險[3-4]。但由于POD的發病機制至今仍未明確，也未曾出現針對POD的治療藥物[5]，所以現階段應對POD的重點在于非藥物干預。而現存的多個POD防治指南存在明顯缺陷[6-7]，指南中的預防措施多針對術前改善機體功能，要求多學科協作實施綜合預防策略，難以應用于臨床工作。完整的ERAS對POD的影響屬于綜合效應，單一的ERAS路徑與POD的關系未被明確研究。而ERAS的完整性又普遍得不到保證，有研究表明，在專業的ERAS團隊中，ERAS路徑的總體依從率仍處于59.1%～81.8%[4]。在ERAS中是否存在某些路徑能夠作為單一的干預措施影響POD的發生是一個有必要研究的問題，這將會對現階段ERAS實施及POD預防產生指導作用。本研究擬評價14項ERAS路徑與POD的關系，分析能夠獨立影響POD的ERAS路徑，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年5月青島大學附屬青島市市立醫院擇期在全身麻醉聯合椎管內麻醉下行腹腔鏡結直腸癌切除術的927例患者為研究對象。納入標準：(1)年齡45～80歲，體重50～80 kg；(2)美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)受教育程度均能完成術前認知功能評估。排除標準：(1)急診手術或1個月內行心血管系統等大手術；(2)中樞神經系統感染、頭部創傷、癲癇或其他主要神經系統疾病；(3)長期服用精神類藥物、類固醇類藥物、激素藥物；(4)術前簡易精神狀態量表(MMSE)評分≤23分；(5)嚴重的視覺或聽覺缺陷。本研究已通過青島大學附屬青島市市立醫院倫理委員會批準，申請并完成中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000033639)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1手術與麻醉方法

患者進入手術室后連接心電監護，常規監測無創血壓、心電圖與血氧飽和度，開放靜脈通路。所有患者均行靜脈吸入復合全身麻醉聯合椎管內麻醉。全身麻醉誘導前進行硬膜外穿刺頭側置管，穿刺點為L2～3或L3～4，首次推注2%利多卡因3～5 mL，誘導后間隔45～65 min推注0.375%羅哌卡因5 mL維持硬膜外阻滯，手術結束前1 h不再追加。全身麻醉誘導采用舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.15～0.20 mg/kg、依托咪酯0.15～0.30 mg/kg，術中持續泵入右美托咪定0.2～0.5 μg·kg-1·h-1，手術結束前30 min停藥。持續泵注瑞芬太尼0.25～2.00 μg·kg-1·min-1維持鎮痛，誘導后每40分鐘間斷追加順式阿曲庫銨0.05～0.10 mg/kg，手術結束前1 h不再追加。根據麻醉深度變化補充吸入七氟醚0.5%～3.0%。常規監測麻醉深度維持BIS值在40～60，根據手術刺激強度、血流動力學及容量變化、交感活性情況等給予對癥處理和血管活性藥物：麻黃素、多巴胺、去甲腎上腺素等，血壓維持在基礎值±20%之間，術后鎮痛采用靜脈自控鎮痛：羥考酮10 mg+潑尼松180～240 mg+右美托咪定100～200 μg+0.9%氯化鈉稀釋至100 mL，泵注速度為2 mL/h，單次給藥0.5 mL，間隔15 min。術后患者均在手術間蘇醒，符合氣管導管拔除指征后拔除氣管導管送至麻醉后恢復室，恢復后安返病房。

1.2.2量表評估與分組

術前1 d進行訪視，完成簡易精神狀態評定量表(MMSE)、匹茲堡睡眠指數量表(PQSI，總分在0～21分，得分越高表示睡眠質量越差)，評估患者認知狀態與睡眠質量并進行記錄。術后1 d至出院前于同一時段訪視(8：00-10：00，17：00-19：00)，進行神經心理學測試，采用譫妄評定量表(CAM)判斷患者是否發生POD，采用記憶譫妄評定量表(MDAS)進行譫妄分級，隨訪期間任何1次符合診斷標準，判定為發生POD。根據患者是否發生POD分為POD組和非POD組。按照1∶4的比例匹配POD組與非POD組患者，以年齡差值不超過5歲、入院時間差值不超過180 d、性別、手術麻醉時間、MMSE評分、教育年限為匹配標準，進行1∶4匹配[8-9]。術前1 d與術后1、2 d由病房護士在同一時間段進行疼痛評估，評估方法為疼痛數字評分法(NRS)。最終POD組納入132例患者，非POD組528例。

1.2.3信息采集

術前與術后的處理路徑與基本信息均由病房護士進行記錄，術中處理路徑與信息由麻醉醫師進行記錄，統一從手術麻醉管理系統進行錄入和收集。記錄圍術期各項路徑與信息，(1)基本信息：年齡、性別、BMI、教育年限、MMSE評分、PQSI評分、NRS評分、手術時間、麻醉時間、術中低血壓、清蛋白、血糖、血鉀、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、吸煙史、飲酒史；(2)ERAS路徑：術前宣教、術前營養支持、縮短禁飲時間、術前口服碳水化合物、腸道準備、體位防護、術中保溫、液體加溫、留置鼻胃管、留置尿管、留置引流管、術后鎮痛、非甾體抗炎藥、抗惡心嘔吐藥。單項ERAS路徑的定義基于結直腸手術ERAS指南[10-12]。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組PQSI評分、術中低血壓發生率、術前有冠心病和飲酒史的患者比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組ERAS路徑比較

兩組營養支持、腸道準備、術中保溫、液體加溫、體位防護、留置鼻胃管、留置尿管、術后鎮痛比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組ERAS路徑比較[n(%)]

續表2 兩組ERAS路徑比較[n(%)]

2.3 多因素回歸分析

多因素回歸分析顯示，PQSI評分、飲酒史、腸道準備、留置鼻胃管是POD的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 多因素回歸分析

3 討 論

ERAS的基本原理在于減少不良應激反應，降低并發癥的發生率，加速患者康復[13]。ERAS的臨床應用始于胃腸外科，其價值已得到肯定。POD作為一種術后并發癥，能夠明顯影響患者的術后康復。關于POD防治目前仍未出現有效的藥物干預和單一的非藥物干預措施，POD防治指南均推薦使用系統性策略行非藥物干預。ALDECOA等[6]發現，完整的ERAS能降低POD的發生率，但礙于醫療資源限制，完整的ERAS難以應用于臨床工作。本研究評價了單一的ERAS路徑與POD的關系，發現在ERAS中腸道準備與留置鼻胃管可以獨立影響POD的發生。

研究選用了行腹腔鏡結直腸癌切除術的患者，對14項最常見、應用最廣泛的ERAS路徑進行評估，保證了路徑的可靠性。將每一位發生POD的患者進行1∶4匹配，排除了年齡、教育年限等已被充分證實的POD危險因素[14]，確保了研究結果的真實有效性。使用目前公認的譫妄診斷標準CAM與MDAS這兩個量表行譫妄篩查和程度分級[15-16]，保證了診斷標準的可靠性。ERAS術后部分包含了早期下床活動、術后早期進食等，其與POD的因果關系尚存爭議，故不納入研究。

本研究結果表明，腸道準備、留置鼻胃管屬于POD的獨立危險因素。Wald值可用于評價危險因素對POD影響的順位和相對比例，腸道準備對POD的影響大于其他變量，其次為留置鼻胃管。在ERAS中，舍棄術前腸道準備、避免留置鼻胃管可以作為單一的干預措施，降低POD的發生風險。結直腸手術術后常規留置鼻胃管的應用價值早已受到質疑，但礙于傳統的醫療觀念其仍被大部分醫院常規使用。留置鼻胃管的初衷在于通過胃腸減壓防止胃腸功能恢復前發生反流誤吸，同時可經鼻胃管行腸內營養保證能量供給促進胃腸功能恢復，然而現實情況卻不盡然。一項研究回顧性分析了149例腹部手術患者，發現術后常規留置鼻胃管與術后快速康復之間并無關聯[17]。另有一項隨機對照研究發現，胃腸手術后不使用鼻胃減壓的患者與使用鼻胃減壓的患者相比，術后并發癥的發生率并無差異[18]。POD是多種導致不良應激的因素共同作用的結果，術后留置鼻胃管可增加誤吸、發熱、肺炎、肺不張等并發癥的發生率，進而使患者內環境紊亂誘發多種不良應激反應，導致腦血流加速、機體氧耗增加，影響腦細胞的代謝功能，致使神經內分泌功能改變最后導致譫妄的發生[19]。更重要的是，術后留置鼻胃管明顯降低了患者的舒適度，同時降低了患者術后早期活動的意愿，限制了早期恢復飲食，為ERAS的實施造成了阻礙，進一步增加了POD的發生率。這些觀點均支持留置鼻胃管與POD發生的關系，所以避免留置鼻胃管應在結直腸手術中貫徹實施。

機械性腸道準備的必要性早在20世紀80年代就受到了外科醫生的質疑，單獨的機械性腸道準備已被完全否定但仍被大部分醫院常規使用。不同的是，在ERAS中并未完全否定機械性腸道準備，指南推薦機械性腸道準備與口服抗生素聯合口服抗生素腸制劑能降低術后吻合口瘺和手術部位感染的發生率[12]，但最近兩項優質的隨機對照試驗都得出了相反的結論[20-21]，顯示機械性腸道準備聯合抗生素腸制劑與不進行機械性腸道準備相比，患者術后并發癥發生率、住院時間無明顯差異。本研究得出的結論支持放棄術前腸道準備，在促進康復的同時降低POD發生率，其可能的機制有以下幾點：(1)避免了大量體液和電解質流失引起的不良應激反應，機械性腸道準備本身就是一項不良應激反應，由此引起的胰島素抵抗、水電解質失衡等均與POD的發生密切相關。(2)避免了腸道準備和口服抗生素引起的腸道菌群失調，腸道菌群失調與POD的關系可由腸-腦軸機制解釋[22]，當口服抗生素等應激條件迅速降低生物多樣性時，腸道微生物群的自然變異會惡化到失調狀態導致大腦內關鍵通路的激活，微生物和大腦通過多種途徑相互溝通，包括免疫系統、色氨酸代謝、迷走神經和腸神經系統[23]，最終導致多種神經和精神類疾病的發生，包括焦慮、帕金森病和阿爾茨海默病。本研究結果支持在結直腸手術中應舍棄術前腸道準備和留置鼻胃管的傳統觀念，以此來有效預防POD的發生，同時加速患者術后康復。

PQSI用來評估睡眠質量，既往對PQSI的評估顯示出了良好的有效度和可信度[24]，現已充分應用于臨床和科研工作。近期有綜述充分總結了睡眠障礙與POD的關系[25]，即長期的睡眠剝奪會降低呼吸系統對低氧血癥和高碳酸血癥的反應，睡眠不足會損害機體防御機制，還會改變糖代謝，影響胰島素抵抗，這些機制都與POD的發生密切相關。飲酒史已被證實為POD的獨立危險因素[26]，其涉及多個器官功能損害，尤其對肝功能的損傷。酒精依賴對神經系統的損傷可表現為記憶障礙、虛構、定向障礙，與POD的發生明顯相關。本研究再次印證了以上觀點。

綜上所述，在結直腸手術中避免腸道準備與留置鼻胃管作為單一的非藥物干預措施可以明顯降低POD的發生風險。本研究的局限性如下，選擇了應用ERAS最成熟的結直腸手術作為研究對象，各項ERAS路徑的價值因手術類型的不同而變化，腸道準備與留置鼻胃管對于不同手術類型的價值有待進一步觀察。今后將繼續納入病例，開展大樣本量、多中心、多學科、多路徑的研究進一步探討ERAS路徑與POD的關系。