血栓彈力圖對肝硬化伴門靜脈血栓預測價值的研究

徐君茹，陳科利，高 建△

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科 400010；2.四川省綿陽市第三人民醫院消化內科 621000)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是發生在門靜脈主干及分支的血栓(伴或不伴脾靜脈及腸系膜上靜脈血栓)，年發生率為10%～20%[1-2]。PVT形成與凝血功能密切相關。肝硬化伴PVT患者中，血小板減少、血小板功能障礙、肝臟合成的血小板生成素(thrombopoietin，TPO)減少及肝臟來源的促凝因子(如Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子)減少等促使機體向抗凝狀態發展；相反，血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)升高、蛋白C減少及血漿中Ⅶ因子與低水平的蛋白C結合促使機體向高凝狀態發展[3-4]。此外，血管內皮損傷及血流動力學改變也可以影響PVT的發生[5]。因此，現在普遍認為肝硬化失代償患者，特別是合并PVT患者中，存在復雜的促凝與抗凝再平衡。常規凝血實驗(standard coagulation tests，SCTs)，如血漿D-2聚體、國際化標準比值(international normalized ratio,INR)和血小板計數等，被廣泛用于預測PVT的發生，但不能全面反映整個凝血與抗凝過程。血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)是一種監測全血凝血狀態的粘性測試，不僅可以反映血細胞、血漿及血小板之間的相互作用，還可以動態描述血凝塊形成、加強、穩定及溶解的整個過程[6]。目前的一些研究也證實TEG與肝硬化失代償期存在密切聯系，KAPOOR等[7]證明了在肝外PVT中，反應時間(reactive time，R值)明顯降低，血凝速率(α angel，α角)和最大振幅(maximum amplitude，MA)升高；ZHU等[8]指出MA聯合INR對乙肝相關的慢加急性肝衰竭患者的預測價值優于MA、INR、終末期肝病血清鈉模型(model for end-stage liver disease sodium，MELD-NA)評分單獨預測。HE等[9]發現在兩個肝硬化伴PVT隊列中MA明顯降低。但目前關于TEG對PVT的確切預測價值尚不清楚。因此，本研究旨在評估TEG對肝硬化伴PVT的確切預測價值，為臨床肝硬化伴PVT高發患者提供早期干預的參考指標，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月至2021年9月重慶醫科大學附屬第二醫院住院的179例肝硬化患者為研究對象。納入標準：(1)肝硬化的診斷基于臨床癥狀、實驗室及影像學資料；(2)PVT定義為門靜脈主干和(或)分支的血栓，伴或不伴脾靜脈和腸系膜靜脈血栓形成[10]；(3)通過增強CT、門靜脈CT靜脈造影(CT venography，CTV)、增強磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和腹部彩超等影像學表現確定是否伴發PVT；(4)肝硬化的并發癥(脾大)也由上述影像學檢查確定。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)妊娠、產后及口服避孕藥婦女；(3)既往有深靜脈血栓、肺栓塞病史；(4)抗凝、抗血小板治療；(5)7 d內接受血漿、血小板等血液制品輸注；(6)肝衰竭患者；(7)肝及其他惡性腫瘤病史。179例患者中87例肝硬化伴PVT的患者作為PVT組，92例肝硬化不伴PVT的患者作為無PVT組。本研究獲得醫院倫理委員會的批準。

1.2 方法

(1)血液標本在入院24 h內收集，檢測包括實驗室常規指標如血紅蛋白、白細胞計數、中性粒細胞百分比、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、清蛋白、血鉀、血鈉、血鈣、血肌酐、尿素及腎小球濾過率等。同時也收集常規凝血指標，如血小板計數、凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)、INR、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)。同時納入MELD-NA和Child-Pugh評分，二者評分越高，表明肝功能受損越嚴重。(2)TEG包括R值、凝血速率反應時間(K-time，K值)、α角、MA、纖溶百分比(lysis at 30 min，LY30)、預測纖溶百分比(estimate percent lysis，EPL)、血凝指數(confidence interval，CI)。R值指血液標本開始檢測直到形成第1塊纖維蛋白的時間。K值評估血凝塊強度達到某一水平的速度，可以反映血液標本中血塊織網的速度。α角評估纖維蛋白塊形成及相互聯結(凝塊加固)的速度，反映血液標本中FIB水平。MA代表血小板和纖維蛋白聯結形成纖維蛋白凝塊的最終強度，反映血小板聚集功能。LY30是MA出現后30 min幅度下降與初始值的比例，反映血塊溶解。EPL預測MA確定后血凝塊將要溶解的百分比。CI反映血液標本在各種不同背景下的綜合凝血狀態。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

與無PVT組比較，PVT組MELD-NA和Child-Pugh評分更差，差異有統計學意義(P<0.05)，其余一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組常規凝血指標及TEG參數比較

與無PVT組比較，PVT組INR、PT、APTT水平更高，血小板計數、PTA、FIB水平更低，K值更大，MA更小，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組常規凝血指標及TEG參數比較

續表2 兩組常規凝血指標及TEG參數比較

2.3 肝硬化伴PVT多因素logistics分析

將前面提及的變量聯合ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、MELD-NA評分、Child-Pugh評分納入二元logistics回歸分析，結果顯示總膽紅素、直接膽紅素、MA、MELD-NA評分、Child-Pugh評分為肝硬化伴PVT的影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 肝硬化伴PVT多因素logistics分析

續表3 肝硬化伴PVT多因素logistics分析

2.4 ROC曲線及AUC分析

為進一步評估TEG相關指標的診斷價值，將MA及MELD-NA 評分納入ROC曲線分析，結果顯示MA、MELD-NA評分、MA聯合MELD-NA評分的AUC兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1、表4。

表4 MA、MELD-NA評分及MA聯合MELD-NA 評分對肝硬化伴PVT的預測價值

圖1 ROC曲線

3 討 論

肝硬化伴PVT患者中存在復雜的凝血機制，而TEG可以反映全血的凝血過程，本研究發現TEG的參數MA在肝硬化伴PVT患者中明顯降低，這與HE等[9]發現MA在2個不同肝硬化伴PVT隊列中均呈下降趨勢的結果類似。但KAPOOR等[7]報道MA在肝外PVT及非肝硬化伴PVT中升高，這與本研究結果不一致，可能與本研究納入較多進展較晚肝硬化伴PVT患者有關。本研究中93.10%的PVT患者肝功能較差(Child-Pugh B和C級)， 處于進展較晚的肝功能失代償期。一些研究表明，進展較晚的肝硬化可能呈現低凝趨勢[11-12]， MA與血小板功能及數量相關，本研究中MA降低為肝硬化伴PVT的獨立危險因素，血小板計數在多因素分析中無明顯差異，所以，相比血小板計數，MA對于PVT影響可能更大。

傳統觀點認為，R值升高提示低凝趨勢[13]，但本研究發現低凝狀態患者R值趨于降低，這與KYUNG-HWA等[14]研究結果類似。R值與外源性凝血途徑、內源性凝血途徑及共同通路均相關，受影響因素較多，凝血狀態不能單純通過R值升高或降低界定。后續還需進一步的研究探討R值對真實凝血狀態的預測價值。

MELD-NA評分納入了血清肌酐、總膽紅素、INR和血鈉等實驗室指標，最近的研究表明MELD-NA評分升高增加了肝硬化伴PVT發生的風險[15]，本研究也得出類似的結論。INR可能與原發性肝損傷的嚴重性相關[16]，INR水平升高與肝硬化患者存在PVT有關[17]，但本研究INR不為肝硬化伴PVT的獨立影響因子，這需更大樣本量的研究探討INR與肝硬化伴PVT的關系；目前尚無MA對PVT形成的確切預測價值的報道。近期研究發現在慢加急性肝衰竭患者中，MELD-NA評分的AUC高于MA的AUC[8]，這與本研究結果一致，但本研究發現MA、MELD-NA評分、MA聯合MELD-NA評分的AUC值無明顯差異，表明MA獨立預測肝硬化伴PVT的價值與單獨的MELD-NA評分或MA聯合MELD-NA評分的預測價值類似，MA與MELD-NA評分從不同角度評估了肝硬化伴PVT的凝血功能，所以，可以單獨使用MA預測肝硬化伴PVT形成。

本研究也存在一些不足，(1)本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小。(2)未對肝硬化伴PVT患者的TEG參數進行動態隨訪。所以，需要多中心、大樣本量的前瞻性研究來驗證TEG對肝硬化伴PVT的發生、動態的發展預測價值。

綜上所述，TEG的MA降低為肝硬化伴PVT的獨立危險因素，可以較好預測PVT形成，MA聯合MELD-NA評分對肝硬化伴PVT的預測價值沒有優于單獨的MA、MELD-NA評分。所以，臨床可以使用MA獨立預測肝硬化伴PVT形成。