原發性醛固酮增多癥術后血壓恢復的影響因素分析

李卓穎，何云鋒，張 堯，全 真，郭 遠，吳小候

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

原發性醛固酮增多癥是來源于腎上腺皮質自主高分泌醛固酮導致的一種臨床綜合征，患者的典型表現為高血壓、低血鉀、乏力、代謝性堿中毒等。既往文獻報道，高血壓患者中原發性醛固酮增多癥占0.5%～20.0%，在我國，原發性醛固酮增多癥在高血壓人群中患病率至少為4%[1]。原發性醛固酮增多癥是繼發性高血壓的常見病因，且常導致難治性高血壓。

原發性醛固酮增多癥的分型主要包括：特發性醛固酮增多癥(雙側腎上腺皮質增生)、醛固酮腺瘤、原發性腎上腺皮質增生、家族性原發性醛固酮增多癥、分泌醛固酮的腎上腺皮質癌[2]。目前針對單側腎上腺來源的原發性醛固酮增多癥(包括醛固酮腺瘤和皮質增生)通常采取手術切除病灶，期望通過清除血漿內異常升高的醛固酮，達到高血壓及生化指標治愈的效果。然而，在臨床工作中，通過手術治療后部分患者仍存在高血壓持續不緩解，需藥物控制血壓的情況。既往研究表明，在接受腎上腺切除或腎上腺腫瘤切除術后，絕大多數患者均能實現生化治愈(83%～100%)，但臨床治愈率相對較低(17%～62%)[3]。為此，本研究總結了294例原發性醛固酮增多癥患者的臨床資料，旨在分析該類患者術后高血壓持續存在的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2020年12月本院泌尿外科294例經手術治療的原發性醛固酮增多癥高血壓患者為研究對象。納入標準：(1)完善血漿醛固酮/腎素(ARR)初篩試驗前停用對其結果具干擾性的降壓藥物≥2周(利尿劑停用≥4周)；(2)初篩ARR>20 pg·mL-1/μIU·mL-1，并完善至少1項確診試驗且結果提示陽性(包括卡托普利抑制試驗、鹽水負荷試驗、氟氫可的松試驗)，術前明確診斷為原發性醛固酮增多癥；(3)術前高血壓診斷明確(伴或不伴低血鉀)；(4)行單側腎上腺手術治療。排除標準：(1)患有其他已知的可導致繼發性高血壓的疾病；(2)臨床資料不完善或隨訪時間<6個月。所有患者術前均行CT或雙腎靜脈取血進行病灶定位，若CT提示雙側腎上腺未見異常或雙側腎上腺均懷疑病變，則進一步完善雙腎靜脈取血，且以雙腎靜脈取血的優勢分泌側為最終手術側向。隨訪患者術后至少6個月的血壓情況，并根據隨訪結果將患者分為高血壓組(n=127)和治愈組(n=167)。若患者符合以下任何1項則納入高血壓組：(1)血壓較術前下降但仍需藥物控制血壓(用藥數量較術前無變化或變少)；(2)血壓較術前無變化或升高伴用藥數量不變或增多。若患者術后血壓降至正常范圍(收縮壓<140 mm Hg且舒張壓<90 mm Hg)且無需使用降壓藥物則納入治愈組[3]。

1.2 方法

1.2.1治療方案

術前使用降壓藥物(包括螺內酯)維持血壓<140/90 mm Hg(難治性高血壓患者的血壓<150/90 mm Hg)，口服或靜脈補鉀用于糾正低鉀血癥(若存在)，并在手術前維持血鉀>4.0 mmol/L。所有手術均由同等資歷的外科醫生進行，手術過程中若見明顯腺瘤，則行腎上腺腫瘤或腎上腺部分切除術。但當術中腎上腺無明顯肉眼可見腫瘤或術中見多發腫瘤時，則行腎上腺全切術。

1.2.2觀察指標

(1)一般資料：性別、年齡、收縮壓及舒張壓、BMI、高血壓病程、高血壓家族史、糖尿病、是否患高血壓性心臟病、難治性高血壓、服藥種類。(2)生化指標及腫瘤特征：ARR、血漿醛固酮、腎素、最低血鉀、估計腎小球濾過率(eGFR)、清蛋白、總膽固醇、甘油三酯、腫瘤直徑、病變部位、手術方式、病理結果、是否為多發瘤。(3)術后隨診資料：通過門診、電話隨訪患者術后血壓、用藥數量、術后血漿醛固酮及腎素濃度，隨訪時間至少6個月，以評估患者預后。本研究的eGFR通過腎臟疾病膳食改良(MDRD)公式結合年齡、性別、血肌酐綜合算出。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料比較

與治愈組比較，高血壓組年齡更大，男性比例、收縮壓、舒張壓、BMI、高血壓家族史、糖尿病、高血壓性心臟病、難治性高血壓患者比例更高，高血壓病程更長，服藥種類更多，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組生化指標及腫瘤特征比較

與治愈組比較，高血壓組ARR、醛固酮、eGFR水平更低，腎素、最低血鉀、甘油三酯水平更高，腫瘤直徑更小，病理檢查結果提示增生的患者比例更多，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組術后隨訪資料比較及復發情況

所有患者均通過電話隨訪取得血壓及高血壓藥物使用情況，但因門診失訪，只取得205例患者生化資料(門診隨訪率69.73%)，并將其納入分析。結果顯示，治愈組術后收縮壓下降幅度更大，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

隨訪中，6例患者術后原發性醛固酮增多癥確診試驗仍陽性，其中1例行腎上腺全切術，5例行腎上腺腫瘤切除術。行腎上腺腫瘤切除術的1例患者術后7個月隨訪證實原發性醛固酮增多癥仍存在，復查CT發現術側腎上腺殘端結節影，雙腎靜脈取血提示術側仍存在醛固酮自主高分泌，遂再次行殘余腎上腺全切，術后病理檢查提示殘余腎上腺皮質結節狀增生。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組生化指標及腫瘤特征比較

2.4 術后高血壓持續存在的密切相關因素分析

多因素logistic回歸分析結果顯示，男性、高血壓病程、糖尿病、ARR為術后高血壓持續存在的影響因素(P<0.05)，見表4。

2.5 高血壓病程及ARR對術后高血壓持續存在的影響

為探究高血壓病程及ARR對術后高血壓持續存在的影響，進行亞組分析，設置高血壓病程<2年及ARR 20～<200 pg·mL-1/μIU·mL-1為啞變量，行單因素logistic回歸分析，結果顯示隨高血壓病程的增加其OR值逐漸升高，而ARR升高其OR值總體呈下降趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表3 兩組術后隨訪資料比較

表4 術后高血壓持續存在的密切相關因素分析

表5 高血壓病程及ARR對術后高血壓持續存在的影響

3 討 論

原發性醛固酮增多癥患者接受腎上腺手術治療后，絕大多數能實現生化治愈，但臨床治愈率較低[3]。本研究結果顯示，167例患者通過手術治療達到臨床治愈，與既往研究報道相符。然而，研究中大部分患者術后高血壓仍持續存在。

高血壓組年齡、高血壓病程均明顯大于治愈組，且高血壓病程為術后高血壓持續存在的獨立危險因素(OR=1.15，95%CI：1.07～1.23，P<0.001)。亞組分析中，隨高血壓病程的增加，其OR值呈上升趨勢，提示術前高血壓病程越長，術后高血壓不緩解的風險越高。既往研究報道表明，原發性醛固酮增多癥較原發性高血壓可導致更多的心血管事件、靶器官損傷，隨著時間進展，高水平的醛固酮可引起血管重塑、心室肥大、心肌損傷等一系列不良后果[4-6]。血管重塑可最終導致高血壓持續存在，即使手術使血漿醛固酮水平正常化[7-8]。此外，背景原發性高血壓的存在亦為原發性醛固酮增多癥術后高血壓的原因之一[3]，通過干預治療后，可消除原發性醛固酮增多癥伴發的額外風險。

此外，高血壓組eGFR低于治愈組，考慮治愈組平均年齡更小，高血壓病程更短，在疾病早期高醛固酮水平可導致水鈉潴留及血容量增加，故早期患者處于超濾狀態，但隨時間推進，醛固酮通過誘導腎臟纖維化、血管損傷導致進行性腎損傷，使eGFR降低[9]。既往有研究表明，通過手術使醛固酮水平正常化后，原發性醛固酮增多癥患者的腎功能障礙是可逆的[10]。本研究中，高血壓組高血壓性心臟病患者比例更高，eGFR水平更低，表明心、腎靶器官的損傷可影響原發性醛固酮增多癥患者術后血壓的恢復。盡管部分患者術后高血壓無法得到緩解，但手術治療可遏制靶器官損傷的進一步加重，這提示早期篩查、早期干預在高危人群中十分重要[2]。

原發性醛固酮增多癥與代謝綜合征密切相關[11]，過多的醛固酮或伴隨的低鉀血癥會增加患糖尿病的風險。高醛固酮會導致胰島β細胞功能受損，降低靶器官對胰島素的敏感性[12-13]。一些研究表明在新發的糖尿病患者中，原發性醛固酮增多癥的患病率至少為19%，高于原發性高血壓患者和一般人群，且原發性醛固酮增多癥和糖代謝可能相互影響[14]。原發性醛固酮增多癥并發糖尿病會增加心血管事件及腎臟并發癥的發生率[15]，并使原發性醛固酮增多癥患者的高血壓控制變得更加困難[16]。目前，本研究發現原發性醛固酮增多癥患者伴發的糖尿病與其術后高血壓的持續存在密切相關，且為術后高血壓持續存在的影響因素(OR=2.85，95%CI：1.18～6.96，P=0.021)。

高血壓組術前的血壓水平較治愈組更高，且服藥種類更多，難治性高血壓患者比例也高于治愈組。這提示術前對降壓藥物反應性越差，術后高血壓持續存在的可能性越高。治愈組術前的ARR及醛固酮水平更高，而腎素及最低血鉀水平更低。亞組分析中，隨ARR升高，OR值總體呈下降趨勢。推測術前高水平的醛固酮、ARR和更低水平血鉀可導致更明顯的癥狀，促使患者早期就診。

高血壓組男性患者比例更多，且男性與術后高血壓持續存在密切相關(OR=2.11，95%CI：1.20～3.72，P=0.009)，而治愈組女性患者比例更多，考慮與雌激素對心血管的保護作用有關[17]。兩組在病變部位及手術方式上無差異，而病理檢查提示為增生的患者更易發生術后高血壓持續存在。既往亦有研究顯示，明顯腺瘤患者行手術治療后效果更好[18]。

本研究15例患者術后病理檢查提示多發瘤。此外，隨訪過程中發現1例行腎上腺腫瘤切除術的患者術后出現復發，且二次手術后病理檢查提示病灶殘留。在既往認知中，為盡可能保留患者正常的腎上腺組織，通常對原發性醛固酮增多癥患者行腫瘤切除術。然而隨著對疾病認識的深入，越來越多的證據表明，在單側腎上腺中，醛固酮腺瘤之外的組織仍有自主分泌醛固酮的功能。醛固酮的合成需醛固酮合成酶(CYP11B2)的表達，醛固酮腺瘤已被證實表達CYP11B2[19-20]，然而在病理形態學上未見明顯腫瘤的區域，亦有成群的CYP11B2表達細胞，稱為醛固酮產生細胞簇(APCCs)。在臨近腺瘤的周圍組織，仍可見APCCs，這表明該細胞簇生理分泌功能并未被抑制，其醛固酮分泌為自主分泌[21-22]。這提示在手術治療單側原發性醛固酮增多癥的患者時，應盡可能選擇切除整個腎上腺，而不是僅行腫瘤切除術，因其殘余組織仍可能存在具有分泌功能的“微腺瘤”，而這種病變微小，影像學或肉眼可能無法發現。

綜上所述，原發性醛固酮增多癥術后高血壓持續存在與多種因素相關，其中男性、術前高血壓病程較長、合并糖尿病及ARR較低的患者術后血壓相對不易恢復正常，病灶殘留也是術后高血壓持續存在的影響因素之一。