肝硬化患者上消化道出血的危險因素分析

王 茜，薛 瑩，馮 雪，程 雪，石小楓△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010；2.云南省第一人民醫(yī)院感染科，昆明 650100；3.湖北省武漢市第一醫(yī)院康復(fù)科 430030)

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害，病理組織學(xué)檢查是其診斷的標(biāo)準(zhǔn)[1]。肝硬化往往伴有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)性感染等并發(fā)癥，而上消化道出血是最常見的致死并發(fā)癥[2]?？赏ㄟ^檢測肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)判斷門靜脈高壓及上消化道出血風(fēng)險，但該檢查為有創(chuàng)檢查，故臨床常采用電子內(nèi)鏡這一無創(chuàng)檢查來評價肝硬化患者食管靜脈曲張程度[3]，通過電子內(nèi)鏡可以直觀地了解患者靜脈曲張部位、程度及有無紅色征[1]，但電子內(nèi)鏡需在靜脈麻醉下實施，而一般情況較差、有麻醉風(fēng)險的患者存在絕對禁忌證。若能通過檢測生化指標(biāo)，初篩具有上消化道出血風(fēng)險的肝硬化患者或排除出血風(fēng)險極小的患者，再決定是否進行該項檢查，將會有效減少肝硬化上消化道出血的發(fā)生率。本文通過分析不同階段肝硬化患者生化指標(biāo)來探討肝硬化上消化道出血患者的臨床特征，為減少上消化道出血的發(fā)生、提高患者生存率提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010-2021年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院明確診斷的414例肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像檢查或肝穿刺病理活檢診斷為肝硬化患者；(2)符合《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019版)》對肝硬化上消化道出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即①患者既往有嘔血、黑便史，且經(jīng)內(nèi)鏡診斷為食管靜脈曲張；②內(nèi)鏡下可見食管靜脈曲張活動性出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非肝硬化所致嚴(yán)重凝血功能障礙的患者；(2)既往已行脾切除術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)、內(nèi)鏡下套扎或硬化治療的患者；(3)呼吸循環(huán)衰竭、腎衰竭或多器官衰竭的患者；(4)有嚴(yán)重心腦血管疾病患者及長期服用抗血小板(platele，PLT)、抗凝藥物患者；(5)合并肝癌外其他惡性腫瘤者。414例患者中男273例，女141例，平均年齡(54.97±11.19)歲。病因：病毒性272例(65.7%)，酒精性43例(10.4%)，免疫性62例(15.0%)，其他37例(8.9%)。 按是否出血分為未出血組(323例)和出血組(91例)，再將未出血組按照胃鏡下靜脈曲張程度分為高出血風(fēng)險組(紅色征陽性或重度靜脈曲張不伴紅色征，107例)和低出血風(fēng)險組(無靜脈曲張或輕中度靜脈曲張不伴紅色征，216例)。

1.2 方法

回顧性收集各組臨床數(shù)據(jù)：(1)一般資料，包括性別、年齡、肝硬化類型；(2)第1次靜脈血的實驗室檢查結(jié)果，包括凝血酶原活性度(prothrombin activity,PTA)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international standardized ratio,INR)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、清蛋白(serum albumin,ALB)、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamine transferase，γ-GT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、白細胞(white blood cell，WBC)、PLT、中性粒細胞(neutrophils,Neu)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 出血組與未出血組一般資料比較

兩組PTA、INR、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、CHE、AFP、Neu比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 出血組與未出血組二元logistic回歸分析

將肝硬化伴有上消化道出血作為自變量，因最小有效樣本量為91，故因變量控制在9個以下最佳，故選取單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的9個指標(biāo)作為因變量進行二元logistic分析，結(jié)果顯示CHE升高是肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的保護因素，Neu升高是危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組一般資料比較

兩組AFP、WBC、PLT、Neu、PCT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組二元logistic回歸分析

將胃鏡下出血風(fēng)險作為自變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為因變量進行二元logistic分析，結(jié)果顯示納入的因素均不是胃鏡下出血風(fēng)險的影響因素(P>0.05)，見表4。

表1 未出血組與出血組一般資料比較

表2 出血組與未出血組二元logistic回歸分析

表3 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組一般資料比較

表4 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組二元logistic回歸分析

3 討 論

我國最常見的肝硬化病因為乙型肝炎病毒感染。病理組織學(xué)上假小葉形成為肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。肝硬化上消化道出血為肝硬化失代償期的常見臨床表現(xiàn)之一，其中70%的上消化道出血為食管靜脈曲張破裂出血，而門靜脈壓力是決定靜脈曲張破裂出血嚴(yán)重程度的關(guān)鍵因素[4]，HVPG即頸靜脈插管測定肝靜脈楔入壓與游離壓之差，為目前評估門靜脈壓力金標(biāo)準(zhǔn)[6]。HVPG正常值為3～5 mm Hg，HVPG>5 mm Hg認為存在門靜脈高壓，HVPG>10 mm Hg是發(fā)生靜脈曲張、肝硬化失代償期的預(yù)測因子，當(dāng)HVPG>20 mm Hg是預(yù)后不良的有效預(yù)測因子[7]。

有研究表明肝病的嚴(yán)重程度與食管靜脈曲張的分級相關(guān)，大約85% Child-Pugh C 級肝硬化患者有靜脈曲張[8]，而只有45%的Child-Pugh A級肝硬化患者有靜脈曲張[9]，即晚期肝病患者更容易發(fā)生食管靜脈曲張，因此，上消化道出血的風(fēng)險將增大。

本研究中出血組與未出血組PTA、INR、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、CHE、AFP、Neu比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對以上指標(biāo)進行二元logistic分析，結(jié)果顯示CHE升高為上消化道出血的保護因素，而Neu升高是危險因素(P<0.05)。兩組Neu有明顯差異，出血組平均水平高于未出血組。有研究顯示，肝硬化患者Neu不僅數(shù)量減少[10]、壽命縮短[11]，且其功能也存在不同程度的損傷，而Neu的數(shù)量減少與功能損傷是導(dǎo)致肝硬化患者易發(fā)感染的重要原因[12]。上消化道出血可增加感染風(fēng)險[13]，出血患者較未出血患者更易伴發(fā)感染，導(dǎo)致本研究出血組Neu水平高于未出血組，故不考慮Neu升高是食管靜脈曲張破裂出血的危險因素。同理，在未出血患者中，低出血風(fēng)險組WBC、Neu水平高于高出血風(fēng)險組，符合上述結(jié)論。在正常范圍內(nèi)WBC及Neu稍高并不能代表感染的發(fā)生，但可以指示機體免疫力水平。本研究中，納入高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素生化指標(biāo)(AFP、WBC、PLT、Neu、PCT)進行多因素分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，未找到與靜脈曲張程度相關(guān)的生化因素，但當(dāng)以上指標(biāo)出現(xiàn)明顯異常時仍需警惕肝硬化進展及發(fā)生上消化道出血。

值得注意的是，PLT作為出血疾病中重要的一個因素，在本研究中并沒有明顯價值。PLT是機體止血功能中不可或缺的一環(huán)，當(dāng)血管創(chuàng)傷而失血時，PLT迅速黏附于創(chuàng)傷處，并聚集成團,形成較松軟的止血栓子繼而促進血液凝固并形成堅實的止血栓子。所以，PLT主要參與機體生理性止血，同時也有支持與營養(yǎng)血管的作用。但肝硬化患者上消化道出血的關(guān)鍵一環(huán)為門靜脈壓力升高而非凝血功能異常。

目前的指南建議使用Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)[14](通過瞬時彈性成像測量的肝臟硬度值<20 kPa，加上PLT>150 000/L)來確定需要治療的靜脈曲張風(fēng)險較低的患者[2]。根據(jù)Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)，高危靜脈曲張患者可避免約26%的內(nèi)窺鏡檢查[15]。由于不必要的內(nèi)窺鏡檢查的數(shù)量較多，因此，建立了擴大的Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)(通過瞬時彈性成像測量的肝臟硬度值<25 kPa，PLT>110 000/L)[14]。此外，許多研究表明脾臟硬度是預(yù)測高風(fēng)險食管靜脈曲張存在的最佳單一參數(shù)[16-19]。

綜上所述，本研究所納入生化指標(biāo)不足以準(zhǔn)確預(yù)測患者出血風(fēng)險，但在臨床工作中仍可以指引判斷患者病情嚴(yán)重程度從而予以進一步檢查及治療。此研究為回顧性研究，樣本量較少，所研究指標(biāo)較局限，臨床資料不全面，研究結(jié)果必然存在一定偏差，故仍需更多、更完善的研究來探討肝硬化上消化道出血患者的生化特征。