小劑量氯胺酮聯合依托咪酯對難治性抑郁癥患者改良電休克治療療效的影響

宋珂珂，陽婷婷，何 平，高 巍

(西安交通大學第一附屬醫院麻醉科，西安 710061)

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，其主要特征為情緒低落、思維緩慢及言語動作減少。電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)是通過刺激大腦引起廣泛的癲癇樣發作而用于臨床治療。近些年來，ECT在治療重度抑郁癥、躁狂、伴隨情感障礙的精神分裂癥、自殺傾向、幻覺、植物狀態及緊張癥等疾病中發揮著越來越重要的作用。ECT是目前公認的對難治性抑郁癥治療最為有效的方法[1]。麻醉藥物的使用使ECT更為安全和可行，也消除了過去非全身麻醉下行ECT的不足。ECT引入麻醉藥物之后稱為無抽搐ECT或改良電休克治療(modified electro-convulsive therapy，MECT)。研究顯示，以氯胺酮作為MECT的麻醉藥物可縮短難治性抑郁癥患者從開始治療到出現臨床緩解或治愈的時間，增加臨床緩解率，減少MECT的治療時間，降低重度抑郁患者的自殺傾向[2]，同時還可減輕MECT引起的學習和記憶障礙[3]。相較于其他麻醉藥物，丙泊酚具有作用短效、易蘇醒、血流動力學穩定的優點，且其抗抽搐作用較強。而依托咪酯不僅保留了丙泊酚快速起效，代謝及蘇醒迅速和穩定的血流動力學作用，對ECT作用時的發作時長并無明顯影響。目前國內應用氯胺酮麻醉治療難治性抑郁癥患者MECT療效的研究較少，且均為聯合丙泊酚麻醉[4-5]。本研究擬通過開展隨機雙盲對照試驗,觀察探討小劑量氯胺酮聯合依托咪酯對難治性抑郁癥患者MECT的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年6月本院需進行MECT治療的60例難治性抑郁癥患者為研究對象。納入標準：(1)美國麻醉醫師協會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ級或Ⅱ級；(2)符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第3版抑郁癥診斷標準(中-重度抑郁癥)，且根據國際疾病分類第10版標準處于抑郁期，在至少兩種抗抑郁藥物治療6周及以上時間未見明顯臨床緩解。排除標準：(1)除重度抑郁癥或雙相情感障礙外的其他原發性精神疾病；(2)嚴重的系統性疾病或腦器質性疾病；(3)其他的ECT或麻醉的禁忌證。60例患者中男30例，女30例，年齡16～65歲，體重40～100 kg，所有患者MECT期間繼續其他抗抑郁治療，包括口服抗抑郁藥及心理治療等。將患者分為依托咪酯組(對照組)和氯胺酮+依托咪酯組(氯胺酮組)，每組30例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1研究方法

所有患者進行MECT前禁食12 h，禁飲4 h，麻醉前30 min肌內注射阿托品0.3 mg。患者進入治療室后，開放靜脈通道輸注生理鹽水，連接生命體征監測儀，常規心電監護監測血壓、心率、血氧飽和度。面罩吸氧，氯胺酮組給予氯胺酮和依托咪酯分別為0.3 mg/kg和0.2 mg/kg，對照組靜脈注射生理鹽水及依托咪酯0.2 mg/kg；待患者呼之不應后，靜脈注射琥珀膽堿1 mg/kg，肌顫停止后用電刺激治療儀進行治療。輔助呼吸，觀察患者呼吸動度，減弱時立即托起下頜且緊扣面罩進行控制呼吸。觀察患者四肢活動消失，肌肉抽搐停止后暫停通氣。用治療儀進行MECT，電流強度為能引起癲癇發作的最小電流。能量輸出：由患者年齡設定，實際年齡×80%。誘發后腦電圖記錄癲癇發作，持續控制呼吸，直到患者自主呼吸恢復，睜眼，意識恢復，應答切題，確定生命體征平穩后送觀察室，改為鼻導管吸氧。維持呼吸道通暢，繼續觀察生命體征。研究期間所有患者MECT頻率為每天1次，6～12次為1個療程。治療期間維持口服藥物治療。

表1 兩組一般資料比較(n=30)

1.2.2觀察指標

(1)記錄患者所用抽搐能量輸出、動作發作時間、呼吸及意識恢復時間、MECT前后的心率和平均動脈壓。意識恢復時間為MECT結束至呼喚患者睜眼的時間。(2)療效評價采用患者健康問卷(patient health questionnaire，PHQ-9)，其由9個癥狀條目和1個癥狀相關的困難程度條目組成，癥狀條目完全根據《精神疾病診斷與統計手冊》(the diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM)關于抑郁障礙的9項癥狀制訂，分別為愉快感喪失、心情低落、精力缺乏、飲食障礙、睡眠障礙、集中注意力困難、動作遲緩、自我評價低、消極觀念。評定時間范圍為最近2周，每個癥狀為0～3分(0=完全沒有，1=有幾天時間，2=一半以上的時間，3=幾乎每天出現)；困難程度按毫無困難、有點困難、非常困難和極度困難進行評估，不納入評分。量表總分27分，0～4分為無抑郁癥狀，5～9分為輕度抑郁狀態，10～14分為中度抑郁狀態，15～19分為中-重度抑郁障礙，≥20分為重度抑郁障礙。根據以往應用結果表明，該量表具有良好的效果和適用性。在評價抗抑郁藥的療效時，通常將在臨床試驗中所使用的抑郁癥狀評定量表的總分下降50%及以上定義為臨床有效，而將抑郁癥狀完全緩解定義為臨床治愈。所有患者治療期間，每次行MECT前進行PHQ-9評分，患者自行完成，由精神科醫師監督填寫。(3)不良反應發生情況。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組觀察指標比較

兩組抽搐能量輸出、動作發作時間、呼吸及意識恢復時間、治療前后心率和平均動脈壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組觀察指標比較

2.2 兩組PHQ-9評分比較

治療前兩組PHQ-9評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。隨著MECT治療次數的增加，兩組PHQ-9評分均較前降低，自第3次治療后，兩組PHQ-9評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且氯胺酮組低于對照組，見表3。

2.3 不良反應發生情況

治療期間僅1例患者出現一過性血壓升高，治療結束后即恢復正常。3例患者出現肌肉疼痛，于治療后48 h內消失。

表3 兩組PHQ-9評分比較分)

3 討 論

本研究結果表明，依托咪酯可安全用于抑郁癥MECT的麻醉，同時小劑量氯胺酮聯合依托咪酯較單純使用依托咪酯可明顯改善患者抑郁癥狀，說明小劑量氯胺酮聯合依托咪酯可作為麻醉用藥對難治性抑郁癥患者進行MECT治療。

通常情況下，氯胺酮通過靜脈給藥，劑量為0.1～0.5 mg/kg，根據患者反應調整。總體上講，各個劑量的應用情況均有相關文獻報道，可在一定程度上改善抑郁癥狀。一項多中心臨床研究探索了不同劑量下氯胺酮的作用效果，在難治性抑郁癥患者中分別給予0.2、0.4 mg/kg氯胺酮及安慰劑，經過一段時間治療后進行抑郁評分，結果顯示即使低于0.5 mg/kg的劑量，依然有相當一部分患者可更快地達到緩解而證明其有效性[6]。本研究基于文獻研究，選取0.3 mg/kg的劑量，一方面可驗證其抗抑郁作用，另一方面可降低大劑量作用下帶來的擬精神癥狀等不良反應。然而，如需進一步研究氯胺酮的有效劑量范圍及其神經保護機制，仍需大規模的隨機對照試驗探討。

氯胺酮可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體，導致丘腦皮層系統及邊緣系統在功能上和電生理上的分離，進而使其形成分離麻醉特性。盡管氯胺酮的抗抑郁作用機制尚未明確，但研究顯示其可與多種受體結合并發揮作用，包括NMDA、σ、多巴胺及5-羥色胺受體[7]。其可能機制為：氯胺酮與NMDA受體結合發揮拮抗作用，而后者與腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的快速合成有關[8-9]。BDNF是難治性抑郁癥的潛在標志物，在難治性抑郁癥患者血清水平明顯降低[10-11]。有研究對兩組抑郁癥患者分別給予3個療程的氯胺酮(0.5 mg/kg)及12次MECT治療，結果發現，7 d后氯胺酮治療組BDNF水平升高，但兩組抑郁癥狀的改善無明顯差異[10]。NMDA受體激動機制可能不足以解釋其抗抑郁機制，因為其他NMDA受體激動藥物，如美金剛并無抗抑郁作用。也有部分藥物同樣表現出抗抑郁作用但在進一步探索中[12]。另有研究發現，中樞神經系統內介導突觸轉運的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA)受體上調及下游神經可塑性信號通路的激活可能也與氯胺酮的抗抑郁作用相關[13-16]。且由于氯胺酮本身存在著左旋與右旋兩種構型，兩種分子與不同受體結合力不同，因而其作用機制非單一受體所能解釋。艾司氯胺酮是氯胺酮右旋異構體，也是一種NMDA受體拮抗劑，具有抗抑郁作用。有研究顯示，靜脈注射亞麻醉劑量的艾司氯胺酮40 min后，在抑郁癥患者中表現出強大的抗抑郁作用[6]。同時，研究發現艾司氯胺酮的鼻噴制劑也可改善抑郁癥患者的癥狀并降低自殺風險。DALY等[17]觀察到鼻噴艾司氯胺酮可快速改善抑郁癥狀，與靜脈注射研究結果一致，且抑郁改善程度呈明顯的劑量反應關系。鼻噴給藥較靜脈給藥方便快捷且安全，所以，艾司氯胺酮鼻噴劑是未來抗抑郁藥物研究的熱點。艾司氯胺酮的抗抑郁機制與氯胺酮相似，但并不完全相同。艾司氯胺酮對NMDA受體的親和力是氯胺酮的2倍，所以，艾司氯胺酮更多抑制谷氨酸對NMDA受體的作用[18]。

本研究由于條件限制，未能對MECT過程中血流動力學變化進行實時有創監測。患者治療后并未出現心血管系統并發癥，說明兩組用藥劑量尚可。同時，本研究未對患者治療前后神經認知功能進行測定，因而未能對MECT在神經認知方面的影響做出評價。但在臨床觀察中，精神科醫師、協助護士及患者家屬未發現患者在MECT前后有記憶及認知等方面的損害。此外，未進行丙泊酚與依托咪酯抗抑郁麻醉效果的比較。

綜上所述，小劑量氯胺酮聯合依托咪酯在MECT治療難治性抑郁癥患者的過程中，不僅可以安全地作為麻醉誘導藥物，還可以增強MECT的療效，短期內促進患者抑郁癥狀的改善，減少患者MECT次數，降低患者的痛苦，無明顯不良反應，但其長期效果尚需進一步驗證。