妊娠期急性脂肪肝臨床診治經驗總結

張麗麗（南京醫科大學附屬蘇州醫院（蘇州市立醫院北區）,江蘇 蘇州 215000）

妊娠期急性脂肪肝（Acute Fatty Liver of Pregnancy，AFLP）是一種罕見的婦產科危急重癥，發病率為每一萬例分娩中有1-3例[1]，多見于初產婦、男胎及多胎妊娠、妊娠合并其他肝臟疾病、既往AFLP病史及子癇前期[2-4]。該病常發生在妊娠晚期，平均發病在35-36周[5]，亦有孕18周發病的報道[6]。其具有起病急驟、進展迅速、病勢兇險的特點，嚴重危及孕產婦和圍產兒生命。國內報道孕產婦死亡率為14.1%、圍產兒死亡率為17.95%[7]。本文回顧我院1例重癥妊娠期急性脂肪肝患者臨床診療經過，為臨床提供經驗參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料患者，25歲，平素月經規則。停經2+月早孕反應較重，嘔吐10次/天，多次就診查尿酮體陰性。我院超聲確定雙胎妊娠，建卡正規產檢，停經20周感胎動，嘔吐至妊娠6+月好轉。停經32+6周無皮膚瘙癢和黃染，測CG474.39 g/dL，ALT和AST正常范圍。停經35+6周，因“上腹部疼痛、呈針刺樣、夜間劇，腹瀉和便秘交替發作半月”就診。惡心和嘔吐一周，1-2次/天，收治入院。產科檢查：宮高40cm、腹圍108cm、估計胎重2400/2300g，先露頭/頭浮、胎膜存、頸管未消、宮口未開。超聲提示：BPD90/92mm、AC94/102mm、FL70/70mm，PLII級，AFI64mm，胎盤下緣達宮頸內口。入院診斷：G1P0孕35+6周LOA/LOA位待產、妊娠期肝內膽汁淤積癥、雙胎妊娠、邊緣性前置胎盤。入院后多次胎心監護一側胎心基線平、變異差，考慮胎兒窘迫、與家屬溝通后決定剖宮產終止妊娠。入院后常規檢查回示：HB122g/L、PLT153×109/L、ALT80U/L、AST100U/L、TBIL52.3 mol/L、D-D10000 g/L、Fib0.84g/L、APTT49.5s、PT13.8s、TT24.2s。術中見一側羊膜囊羊水II度污染，另一側羊水III度污染，娩出大男Apgar評分1分鐘6分-5分鐘10分，小男1分鐘10分-5分鐘10分，胎盤胎膜娩出完整，宮體后壁見一血腫4×4cm2，予以縫扎，出血400ml。縮宮素20U、欣母沛1支宮體注射。術后診斷：G1P2孕36周LOA/LOA位剖宮產、妊娠期肝內膽汁淤積癥、雙胎妊娠、邊緣性前置胎盤、胎兒窘迫、早產、新生兒輕度窒息。術后常規抗炎、促宮縮、止血治療。考慮術中自發血腫和凝血功能異常有關，以防晚期產后出血，輸注血漿200ml、纖維蛋白原1g、凝血酶原復合物200IU。急查Cr151.5 mol/L、尿N7.04mmol/L、ALT91U/L、AST121U/L、TBIL68.2 mol/L、DBIL44.7 mol/L、T4.97mmol/L、ALB19.5g/L、TBA43.4umol/L。術后第一天PT14.4s、TT24.9s、APTT57.8s、Fib0.89g/L、D-D6830 g/L、T3.67mmol/L，PLT72×109/L、K+4.56mmol/L。患者出現低血糖、膽酸升高、肝腎功能異常、低蛋白血癥、血小板減少、血鉀升高，不排除急性脂肪肝可能。組織院內多科會診。予輸注血漿、纖維蛋白原和凝血酶原復合物。術后第3天患者血色素63g/L，排出黑便、潛血+、尿量減少至450-300ml。次日呼吸困難、胸悶、心慌，咳出泡沫痰，PO252.7mmHg、SaO2降至88.2%、膽紅素93.5μmol/L，HCO3-19.7mmol/L、pH7.41，床邊超聲示大量胸腔積液，右側胸腔膈面游離液性暗區最大徑線79mm，左側胸腔膈面游離液性暗區最大徑112mm，出現MODS，聯系轉入本部ICU進行人工肝治療，母嬰結局良好。

1.2 不同時段患者血液主要異常指標 見表1。

表1 不同時段血液主要異常指標

1.3 不同時段病情和治療措施 見表2。

表2 不同時段病情及治療措施

2 討論

2.1 機制 妊娠期急性脂肪肝是一種以母體肝臟細胞脂肪浸潤導致急性肝衰竭為特征的產科急癥。其發病機制與妊娠過程脂肪酸代謝障礙有關，尤其當胎兒存在脂肪酸氧化基因缺陷時更容易發生[8]。其會導致線粒體脂肪酸β氧化障礙的關鍵是線粒體內脂肪酸氧化酶缺陷，C1528C基因突變使得胎兒長鏈3-羥基輔酶A脫氫酶（LCHAD）缺乏，由此引起AFLP發病[9-10]。此外感染、妊娠期激素水平變化以及妊娠期高血壓疾病、藥物、營養不良等均可引起脂肪酸氧化障礙導致母體循環系統代謝產物集聚，對肝臟產生毒性，引起肝細胞損傷及脂肪變性。血漿中升高的游離脂肪酸和堆積的代謝產物，聚集至其他重要的臟器細胞內，影響相應的器官功能。臨床表現以肝功能損害為主，出現凝血功能異常、肝酶異常、膽紅素升高、糖代謝異常、蛋白合成減少、血氨升高等，進一步并發腎、腦、心肺、胃腸等多器官系統功能失常，從而產生相應的臨床癥狀和實驗室化驗檢查指標異常。93.75%的患者會出現上腹部不適、惡心嘔吐及明顯黃疸，所有患者均有不同程度的凝血功能異常。患者相關并發癥的發生率各學者報道不盡相同。有報道稱，產后出血46.3%、肝性腦病32.5%、肝功能衰竭22.5%、胸腔積液28.8%、腹水58.8%[11]。同時也有報道稱，22.5%的患者出現惡心嘔吐、腹瀉和腹痛等典型消化道癥狀，58.8%的患者有出血傾向，20%的患者出現黃疸、8.8%的患者發生肝性腦病[12]。

2.2 診斷 AFLP診斷的金標準是肝臟活檢病理證實肝細胞微泡脂肪變性，該檢查在臨床很難推廣應用。關于AFLP的診斷，國外Swansea診斷標準[13]如下：無其他解釋時，14項標準中至少滿足6項即可診斷成立。嘔吐、腹痛、多飲或多尿、腦病、TBiL＞14 mol/L、T＜4mmol/L、UC＞340 mol/L，WBC＞11×109/L，腹水或超聲提示“亮肝”，AST和ALT＞42U/L，血NH4＞47 mol/L，Cr＞150 mol/L，凝血障礙PT＞14s或APTT＞34s，肝組織活檢脂肪變性。Goel[14]等人指出該診斷標準的敏感性為100%，但特異性僅為57%。此標準符合項目越多，病情越重，預后越差。我國AFLP的診斷標準[15]為：妊娠晚期出現厭食、乏力、惡心、嘔吐、腹痛等表現；血液指標白細胞升高、凝血功能障礙、肌酐升高等；超聲提示脂肪肝表現如雪花狀；排除病毒性肝炎、藥物性肝炎及膽道疾病、ICP、HELLP綜合征等可能引起肝功能異常的病因，有條件行肝臟組織活檢。有報道Swansea診斷標準檢出率更高[16]，李傳勝[17]等人研究國內外兩種診斷標準一致性Kappa值達0.848，曲線下面積為0.940。但兩種診斷標準均提出需排除診斷。結合該例患者主要與以下兩種疾病相鑒別。妊娠期肝內膽汁淤積癥以膽酸升高為主、肝功能可有輕度異常，對胎兒危害更大，終止妊娠后很快恢復，幾乎不出現MODS情況[18-20]。HELLP綜合征以肝酶升高、溶血和血小板減少為特征，可有上腹部不適，尤其出現肝包膜下血腫[21-22]，但患者首發表現血壓升高、蛋白尿。整個孕期建卡產檢至發病時血壓均正常，終止妊娠后病情仍加重出現多器官功能失償。該例患者術后第2天血壓升高，可能為腎功能損害、液體集聚導致血壓升高，超聲一直未顯示典型的脂肪肝表現，因此增加了診斷難度也極具迷惑性。一項80例AFLP患者研究中，超聲顯示肝區彌漫性“亮肝”為53.8%，而CT顯示90%患者肝區彌漫性密度增高呈“雪花狀”[12]，表明兩種影像檢查方法敏感性存在差異。

2.3 終止妊娠時機和治療 在高度懷疑或確診AFLP的24-48小時內剖宮產終止妊娠。積極補充血漿和凝血因子，凝血機制多在產后4-12天恢復正常，產后約4周患者肝功能恢復正常，肝臟超聲圖像可逆性改變，產后約1個月恢復正常[23]。

治療措施：輸注血液制品（紅細胞、血小板、凝血因子、冰凍血漿、冷沉淀）糾正凝血障礙、貧血和低蛋白血癥，維持內環境穩定和水、電解質、酸堿平衡，予以對癥支持治療，必要時進行血漿置換、人工肝治療。血漿置換可以清除血液中有害成分、補充活性物質，從而改善肝功能和凝血功能。本例患者靜滴白蛋白20g，qd；靜推速尿20mg，q8h；靜滴血漿200ml，q8h；凝血酶復合物800u，qd；纖維蛋白原4g，qd；依據HB輸MAP。患者未發生產后出血和DIC，肝功能改善、低蛋白血癥得到糾正。輸血制品存在一定擴容，因此要嚴格注意液體出入量。

2.4 不同階段和不同治療方法的指征 大多數妊娠期急性脂肪肝患者，及時終止妊娠、經過積極治療后病情好轉，迅速恢復。有學者建議剖宮產術前，依據病情預防性、選擇性地輸注血液制品[24]。一旦出現明顯肝功能惡化、少尿、腎功能損害、心肺功能受損、肝性腦病等MODS時可及時采用人工肝治療。人工肝治療包括血漿置換、血漿灌注、持續血液凈化等多種手段，因而治療更加有效。大部分AFLP患者肝細胞損害為可逆性的，僅有少部分患者肝臟出現不可逆損害時需要肝臟移植，即為此病的最終治療手段[25]。

2.5 治療的難點 有些患者癥狀不典型因而早期診斷存在一定的困難，如不能及早識別延誤治療時機可造成母兒嚴重并發癥。盡管AFLP發生與基因突變密切相關，但是否可以借助產前基因監測和圍產診斷有待深入研究。一項研究表明，全外顯子基因測序并未發現涉及脂肪酸代謝相關酶的基因突變[26]，因此不能從根本上避免此病發生。只能從盡早預防、篩查和積極治療著手，提高臨床診斷率、治療的成功率從而改善孕產婦和圍產兒不良結局。

2.6 本例治療總結 妊娠35周出現消化道癥狀，應警惕妊娠期急性脂肪肝，監測血常規、肝腎功能和凝血指標。盡早識別和診斷、及時終止妊娠、多學科合作、綜合治療是關鍵。產后加強監護，對癥支持治療，維持內環境穩定，予以血漿置換和成分輸血嚴并密控制液體量。當患者病情進展時，應盡早轉診ICU；出現多器官功能損害時，須及時實施人工肝治療。