惠普爾養障體肺炎的臨床特點及診治分析

馬大文,王宏俊（江蘇省人民醫院浦口分院,江蘇 南京 211800）

惠普爾養障體是一種桿狀革蘭氏陽性細菌，由美國病理學家George Hoyt Whipple于1907年首次描述，是在受累患者腸道巨噬細胞空泡中發現的“銀染桿狀微生物”[1]，后經16SrRNA種系分析揭示惠普爾養障體屬于放線菌門，放線菌綱，放線菌目，纖維素單胞菌科，養障體屬。

進一步研究發現惠普爾養障體基因組只包含相對較少的與能量代謝相關的基因，缺乏必需氨基酸的生物合成途徑，而存在大量參與免疫逃逸的基因，從而幫助細菌逃避宿主免疫[2]。典型惠普爾養障體感染的患者最常見的癥狀包括關節痛、腹瀉、腹痛、體重減輕[3]，也會累及心臟瓣膜[4]、十二指腸、腦脊液、淋巴結、骨骼肌、皮膚引起相關的癥狀[5]。但關于惠普爾養障體相關肺炎的報道并不多。本文旨在對我院收治的5例確診惠普爾養障體肺炎患者，對其臨床癥狀、檢查結果、抗生素使用作回顧性分析，以對惠普爾養障體肺炎的臨床癥狀、胸部CT特點、診斷方法及有效治療進行總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021年6月-2022年2月江蘇省人民醫院浦口分院收治確診惠普爾養障體肺炎患者共5例，男性4例，女性1例，年齡37-85歲，平均（63±19.25）歲，發病時間0.25-30天，平均（11.65±11.53）天。主要基礎病及個人史：1例有腦外傷顱骨骨折史，2例有高血壓史，1例有房顫史，1例有脂肪肝史，3例發病前有飲酒史。

1.2 方法 所有患者均接受血常規、生化、血氣分析、降鈣素原（PCT）等常規實驗室檢查，均予胸部CT薄層掃描，并按照《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識（2017 年版）》[6]，根據胸部CT確定病變肺段進行支氣管鏡下肺泡灌洗，使用生理鹽水灌洗2-3次，每次20ml，最終共收集20-30ml，使用冰盒運輸，24小時內送至南京迪飛進行醫學檢驗，實驗使用高通量基因測序儀進行mNGS測序。

2 結果

4例均起病隱匿，1例急性起病（但不排除已發病數日自我癥狀不重可能性），3例有輕微咳嗽咳少白黏痰，2例無咳嗽咳痰，5例均有胸悶氣喘癥狀，3例有發熱，最高達39.7℃，2例有胸膜炎性胸痛，1例痰中帶血絲，1例有肌肉酸痛，4例納差，5例均無腹瀉及關節炎癥狀。

常規實驗室檢查結果提示PCT（降鈣素原）4例＜0.5ng/ml，1例＞1ng/ml，白細胞、中性粒細胞及C-反應蛋白2例升高，3例正常范圍，1例I型呼吸衰竭，4例低氧血癥，1例有轉氨酶輕度增高（經排他檢查后考慮脂肪肝引起，經一般保肝治療緩解），5例腎功能、電解質、心肌酶水平均正常，5例均行兩次痰培養均示陰性。

胸部CT薄層掃描顯示5例均有斑片狀或團狀密度增高影（3例右下肺、1例左下肺、1例右上肺），3例有支氣管擴張，3例有網格樣改變（其中1例1年前在我院查胸部CT無支氣管擴張及網格樣改變征象），1例合并胸腔積液。均在入院后1-2天內接受支氣管鏡檢查（局部麻醉），5例均存在病灶部位黏膜水腫及黏膜不光整，2例見黏痰溢出（為2例炎癥指標明顯增高者），3例見黏痰附著，1例見少量出血。

mNGS測序結果顯示，5例患者BALF中均檢出惠普爾養障體（序列數30-76063條），其中2例為檢出唯一菌，3例同時有鮑曼不動桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜桿菌、副流感嗜血、肺炎克雷伯桿菌（序列數90-17588）混合感染或定植/污染，但惠普爾養障體序列數相對于其他檢出菌較高。同時行肺泡灌洗液培養2份，4例示陰性結果，1例有都柏林假絲酵母。5例患者均行支氣管鏡肺活檢術（TBLB），病理均示黏膜間質水腫，少量淋巴細胞、漿細胞浸潤。

入院常規給予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、頭孢地嗪、亞胺培南西司他定等抗生素治療，待mNGS結果后均加用多西環素或復方磺胺甲噁唑片口服治療，1例治療后仍有反復低熱，更換成聯合頭孢曲松后好轉，1例更換成頭孢曲松單用后仍有發熱，更換成亞胺培南西司他定聯合多西環素后好轉，出院后繼續服用多西環素或復方磺胺甲噁唑片至少3個月，至今無復發者。平均住院天數（8.8±4.55）天。

3 討論

惠普爾養障體可累及多種器官，慢性感染包括心內膜炎、神經系統感染、葡萄膜炎、關節炎和骨關節炎感染[3]。惠普爾養障體也與急性感染有關，如胃腸炎[3]、旅行者腹瀉[7]和肺炎[8]。

研究發現，在污水處理工人、艾滋病毒感染者和無家可歸者等特定人群中，惠普爾養障體的存在率可能高達12%-25%[9]。腸道是惠普爾養障體的首選生態位，一旦進入腸黏膜，細菌被巨噬細胞吸收，然后在其中復制[10]。惠普爾養障體會通過口腔和糞口傳播[11]。被污染的環境成為感染源。

近期一項研究發現惠普爾養障體誘導HLA-G（人類白細胞抗原-G）的表達，而HLA-G反過來抑制促炎細胞因子如TNF（腫瘤壞死因子）的表達，從而導致巨噬細胞的殺菌活性降低[12]，進一步表明巨噬細胞是惠普爾養障體感染的主要靶細胞，由于肺泡組織中有大量巨噬細胞，它們可能為惠普爾養障體提供合適的生態位。

研究顯示，在肺炎患者的支氣管肺泡灌洗液（BAL）樣本中存在惠普爾養障體[13]，另外有研究發現無癥狀HIV感染者中惠普爾養障體肺定植的患病率更高，在開始抗逆轉錄病毒治療后，觀察到惠普爾養障體的細菌載量減少[14]。此外，最近的一項研究證明了這種細菌對哮喘控制不佳患者的潛在影響[15]。

本次研究確診的5例患者均沒有使用免疫抑制劑，且沒有與免疫力低下相關的疾病如糖尿病、風濕免疫病等，其中有3例有飲酒史，不排除繼發降低人體免疫系統能力增加感染風險，以及醉酒后吸入性肺炎可能。當然也有大樣本顯示惠普爾養障體感染與患者的免疫狀態無關[16]。體內和體外數據表明，惠普爾養障體創造了一種抗炎環境，這可能至少部分阻止有效的免疫反應[17]，并可能支持細菌存活和復制。

惠普爾養障體相關肺炎即肺實質受累的情況并不多見。2012年發表的一篇個案報道了一例有間歇性發熱和關節炎病例，出現干咳并伴有肺部受累，其肺實質受累而無胃腸道癥狀，肺部影像主要為多發結節，主要位于胸膜下[18]。

此次收集的5例患者沒有典型的腹瀉、腹痛、關節炎的癥狀。臨床表現以胸悶氣喘為主要癥狀，伴有不同程度的低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭，有輕微/無咳嗽咳痰、3例有發熱最高達39.7℃，2例有胸膜炎性胸痛，1例痰中帶血絲，1例有肌肉酸痛，4例納差。5例確診肺部CT影像均有斑片狀或團狀密度增高影，3例有支氣管擴張改變，3例有網格樣改變（其中1例1年前在我院查胸部CT無支氣管擴張及網格樣改變征象），1例合并胸腔積液。

由于常規培養難以發現惠普爾養障體，有報道提出高碘酸希夫（PAS）染色法聯合Ziehl-Neelsen染色可提高惠普爾養障體檢出可能，并區別于其他胞內菌，如分枝桿菌，分枝桿菌兩種檢測法均呈陽性，而惠普爾養障體僅PAS呈陽性，但這并不能確定就是惠普爾養障體感染，這可作為一種初篩，但這兩種染色法并不是所有的醫院都能開展，且均需要活檢組織標本[19]。PCR技術因比其他方法更特異、更敏感，可對非侵入性樣本進行檢測，曾是用于診斷惠普爾養障體一種重要方法[20]。然而，因污染或非特異性PCR導致假陽性較高需要驗證PCR的特異性，限制了它的臨床應用。有研究聯合使用PAS染色和PCR檢測從而提高檢測率，但兩者陰性并不能排除惠普爾養障體感染[21]。

隨著宏基因組測序（mNGS）在臨床中的應用，人們發現mNGS能直接從臨床樣本中識別罕見、新型、難以檢測和共感染的病原體，能對抗生素耐藥基因進行測序，在耐藥性預測方面具有巨大潛力，可作為新的診斷證據，可用于指導治療方案和改進抗生素的使用。肺泡灌洗液（BALF）的mNGS檢測是一種更好的診斷方法，mNGS可以有效地篩選惠普爾養障體和共感染病原體，該病病死率高，需早期診斷和早期治療。2021年報道了用BALF行mNGS檢查確診的2例惠普爾養障體合并有真菌感染的肺炎病例[22]。

本次確診的5例惠普爾養障體肺炎患者均予BALF灌洗液mNGS檢查檢測到惠普爾養障體而確診，其中2例為唯一檢出菌，而常規BALF液培養顯示4例呈陰性，1例有都柏林假絲酵母合并使用抗真菌藥物治療。

Dolmans[23]等人報道用于治療惠普爾養障體感染的藥物主要包括：青霉素、鏈霉素、四環素、頭孢曲松、美羅培南、復方甲氧芐啶、多西環素和羥基氯喹。根據一項隨機對照研究，40名患者接受了頭孢曲松（2g/d）或美羅培南（3g/d）成功地治療14天，然后口服復方磺胺甲噁唑片12個月。對于頭孢曲松不耐受的患者，美羅培南可以作為替代方案，而對于復方磺胺甲噁唑片不耐受的患者，可以使用多西環素，但大多是惠普爾養障體引起慢性消化系統疾病的治療，相關肺炎治療經驗報道不多。

病例入院常規給予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、頭孢地嗪、亞胺培南西司他定等抗生素治療，待mNGS結果出來后均加用多西環素或復方磺胺甲噁唑片口服治療，1例治療后仍有反復低熱，更換成聯合頭孢曲松后好轉，1例更換成頭孢曲松單用后仍有發熱，更換成亞胺培南西司他定聯合多西環素后好轉，出院后繼續服用多西環素或復方磺胺甲噁唑片至少3個月。平均住院天數（8.8±4.55）天，至今無復發者，但不能排除隨訪時間短的原因。

綜合分析這5份病例發現，惠普爾養障體肺炎，大多起病隱匿，沒有明顯免疫功能低下情況，不排除接觸惠普爾養障體污染的環境可能。臨床癥狀不典型，大多有胸悶氣喘及不同程度的低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT大多合并支氣管擴張或網格樣改變，但缺乏特異性。故臨床一般遇到咳嗽咳痰癥狀不明顯，合并低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT提示斑片狀或團狀密度增高影，合并有支氣管擴張或網格樣改變，需警惕惠普爾養障體肺炎的可能。痰培養、BALF培養等常規檢查難以確診，然而對患者的BALF-mNGS檢測大大提高了惠普爾養障體肺炎的早期診斷，對該病預后有著重要的作用。亞胺培南西司他定、頭孢曲松、多西環素、復方磺胺甲噁唑片治療有效常需初期聯合用藥。對惠普爾養障體肺炎的隨訪能更進一步了解該病的預后及復發情況。